近视发生发展中脉络膜变化的研究进展

代小婵 张静 鞠雅晗 汤志敏 谷平

作者单位：1上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科，上海 200011；2上海市眼眶病眼肿瘤重点实验室，上海 200011

近视是一种最常见的致盲性眼病，全球范围内近视的发病率不断上升，预计到2050年全球将有47.6亿人口近视，其中高度近视可达5亿左右。而中国已成为近视高发地区，在年轻人群中近视率已高达90%。与正常人相比，近视患者的青光眼、白内障、视网膜脱离等疾病患病风险显著提升，严重者视力可完全丧失。近视不但严重威胁人们的视觉健康，还大大加重了城市化国家的经济负担，但近视发生发展的具体机制尚未明确，这为近视的防治带来较大的困难。

以往近视相关研究的重点在于巩膜的改变，但近年来越来越多的研究者们将目光投向视网膜与巩膜之间的脉络膜。脉络膜是眼部高度血管化的组织，可为视网膜提供氧气及营养物质、调节视网膜的温度等，在维持眼部正常生理功能中起着重要作用。同时，脉络膜分泌生长因子，可参与视网膜与巩膜之间复杂信号传递，具有调控眼球生长的潜在功能，在近视的发展进程中可能起着重要作用。

近年来，随着OCT成像技术的迅速发展，脉络膜形态特征的测量越发清晰与准确，脉络膜血流测定方面也取得重大突破，这使得我们对脉络膜在眼球生长中发挥的调控作用有了新的认识，为我们研究脉络膜与屈光不正之间的关系提供了重要研究条件。现笔者就脉络膜在近视发生发展过程中的变化及其影响因素做一综述，以期为近视的防治提供理论依据。

1 正常脉络膜变化

1.1 脉络膜厚度变化

自OCT被用来评估脉络膜厚度以来，已有大量学者对不同成人群体（包括不同年龄、性别或种族）的脉络膜特征进行了评估。研究报道，不同群体的平均中心凹下脉络膜厚度有较大的差别，为203～350 μm。

年龄是脉络膜厚度变化的重要影响因素，随着年龄的增长，成人脉络膜厚度明显变薄。60岁以上人群的中心凹下脉络膜厚度明显薄于年轻人群，健康成人中心凹下脉络膜厚度与年龄呈负相关，平均每年减少2.51 μm。

大部分研究结果表明脉络膜厚度存在着明显的性别差异，男性厚于女性18%。1项针对104名健康成年受试者的脉络膜厚度研究显示，在控制年龄与眼轴长度条件后，男性中心凹脉络膜厚度比女性厚25.5 μm，男性平均黄斑脉络膜厚度比女性厚22.1 μm。然而Karapetyan等认为脉络膜厚度和性别并无显著相关，不同性别的脉络膜厚度无明显差异。

此外，许多研究者们也探究了种族对脉络膜厚度的影响。Karapetyan 等的研究发现高加索人、亚洲人和非洲人的中心凹下脉络膜厚度无显著差异。Bafiq等利用频域光学相干断层扫描（Spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT）扫描和增强深度成像扫描对白人、黑人和南亚裔个体进行脉络膜厚度研究，同样发现不同种族受试者中心凹下脉络膜厚度差异并无统计学意义。

1.2 脉络膜血流变化

由于脉络膜是高度血管化的组织，脉络膜厚度随着血管的充盈情况变化会产生很大的差异，脉络膜血流的变化同样值得深入探究。

Emeterio Nateras等利用磁共振成像（MRI）技术研究了17 名24～68 岁的正常受试者脉络膜血流量与年龄的关系，结果显示脉络膜血流与年龄呈负相关，每年下降2.7 ml·100 ml·min。Sacconi和Borrelli使用了更为精确的扫频源光学相干断层扫描（Swept-source optical coherence tomography，SS-OCT），对72名20～80岁的健康受试者进行脉络膜各项指标的测量与分析，结果同样发现脉络膜血流与年龄之间呈现显著负相关，并且进一步发现脉络膜血流在中心凹处减少得更为显著。此外，他们还发现脉络膜中血管长度与年龄并无明显相关，同时也有研究证实了脉络膜管腔面积与年龄呈负相关，提示随着年龄增大，脉络膜血流量减少，且与管腔缩窄相关。

然而上述各项研究均将男性与女性作为一个整体讨论，随后有学者将工作重点投向性别差异对脉络膜血流的影响，结果表明男性脉络膜在青年组（年龄＜40 岁）及老年组（年龄＞55岁）之间没有显著差异，而女性的脉络膜在2个年龄组之间差异有统计学意义，女性的脉络膜随年龄变化更为显著。

2 近视发生发展中脉络膜变化

2.1 脉络膜厚度变化

随着近视与脉络膜相关研究不断深入，研究者发现在近视的发生发展过程中脉络膜厚度明显变薄，以中心凹处最为显著，随着近视程度的增加和病程的延长，中心凹周围区域也会受到影响。

脉络膜变薄的程度与近视程度紧密相关，近视程度越高脉络膜越薄。Vincent等对22例非弱视性近视屈光参差受试者进行了SD-OCT检查，结果提示近视程度较高眼平均黄斑下厚度为（252±46）μm，明显薄于近视程度较低眼的（286±58）μm。Fujiwara等的研究进一步得出多元回归公式：中心凹下脉络膜厚度=365.1-2.0×年龄+7.9×屈光度（D）。

由于近视程度与眼轴长度密切相关，眼轴长度与脉络膜的关系也引起了许多研究者的注意。Bhayana等提出黄斑下脉络膜厚度与屈光度呈显著正相关，与眼轴长度呈负相关。这与Karapetyan等的结论相一致。同时这一结论也适用于成年高度近视人群，如Liu等筛选了1组312名成年高度近视人群（屈光度超过-6.00 D），同样发现近视程度越高，脉络膜厚度越薄；眼轴长度与中心凹下脉络膜厚度呈显著负相关。此外，研究者们在儿童的横断面研究中也有类似的发现。如Jin等应用了SS-OCT对276名7～13岁的不同屈光状态儿童的脉络膜厚度进行分析，结果显示与正视组相比，近视组各区域脉络膜厚度明显变薄。

2.2 脉络膜血流变化

在近视眼脉络膜厚度变化的过程中，脉络膜血流同样有明显改变，一些研究者们认为脉络膜厚度的变化是由血流变化引起的。豚鼠近视模型研究表明近视眼中脉络膜厚度和脉络膜血流灌注均显著降低，而在近视恢复过程中均又升高；并且脉络膜厚度的变化与血流灌注的变化呈正相关。Gupta等的临床研究也证实了上述结论。

此外，脉络膜血流量还与屈光度变化相关。当两眼间屈光度差异大于3 D时，左右眼间眼脉冲振幅（Ocular pulse amplitude，OPA）有较小但显著的差异。同时近视程度越高，脉络膜血流量越少。如Al-Sheikh等提出，在高度近视眼中脉络膜毛细血管层血流不足的面积增大。同样，Lam等发现在双眼屈光度差异大于2 D的患者中，近视程度更高的眼中，OPA和搏动性眼血流量（Pulsatile ocular blood flow，POBF）明显降低。

但近些年也有学者对此观点提出了异议。Scherm等应用OCT技术研究了78 只近视眼和79 只年龄匹配的健康眼脉络膜毛细血管血流，结果显示脉络膜厚度与等效球镜（Spherical equivalent，SE）呈正相关，与眼球轴长呈负相关；但中心凹下脉络膜毛细血管血流与SE、眼轴长度、脉络膜厚度无明显相关性。近视眼组的平均血流信号与正视眼对照组的平均血流信号无显着性差异。他们提出随着近视程度增加，脉络膜毛细血管血流保持恒定的水平。因此，脉络膜血流与屈光度的关系还有待研究者们继续深入研究。

3 近视相关环境因素对脉络膜变化的影响

人们已经了解到脉络膜厚度与屈光不正有着密切联系，为了进一步认识脉络膜变化的潜在机制，近期一些研究者使用OCT成像来探讨人眼脉络膜的短期变化，而这些变化与一系列近视的发生发展相关的环境因素密切相关。

3.1 视网膜图像聚焦

众所周知，使用透镜来离焦视网膜的图像会导致补偿性的眼球生长：配戴正透镜（近视性）离焦会导致眼球生长减慢，引发远视的发生发展；而配戴负透镜（远视性）离焦则会导致眼球生长加快，引起近视。研究者们在雏鸡身上发现，加入离焦信号时，脉络膜厚度的变化会将视网膜移向离焦图像平面，这提示脉络膜在离焦引起的眼球生长中起着关键作用。

Read等选取28名年轻受试者暴露于4种不同的单眼离焦情况下：分别为对照组（无离焦）、近视离焦组（+3.00 D）、远视离焦组（-3.00 D）和弥漫性离焦组（0.2密度Bangerter滤镜），测定离焦前、离焦30 min及离焦60 min时的脉络膜厚度及眼轴长度[前角膜到视网膜色素上皮细胞（Retinal pigment epithelium，RPE）]。与Wildsoet和Wallman实验结果相同，Read等发现在离焦的情况下，人的眼轴长度和脉络膜厚度也发生了明显的变化。近视离焦（+3.00 D）使得眼轴缩短13 μm，脉络膜增厚12 μm；远视离焦则使得眼轴变长8 μm，脉络膜变薄3 μm；而弥漫性离焦使得眼轴变长6 μm，脉络膜变薄6 μm。假设短时间离焦不会使巩膜厚度发生变化，那么脉络膜厚度的变化会转化为眼轴长度的变化（角膜表面到RPE），脉络膜的增厚会推动RPE向前移动，将视网膜推向正透镜离焦平面，眼球轴向长度缩短；而负透镜离焦将会导致脉络膜变薄，眼球轴向长度的增加。此外，Chiang等利用OCT技术研究年轻人脉络膜对正负透镜离焦（±2.00 D）的反应，结果发现正透镜离焦脉络膜产生反应的速度比负透镜离焦更快，前者大约10 min即观察到明显变化，而后者则要延长至20～30 min。Read等也提出脉络膜对近视离焦的反应相对较强。同时研究者们还发现，儿童（8～16岁）在接受正负透镜离焦2 h后，脉络膜厚度也有相对变化，这与之前对成年人的研究相一致。

虽然脉络膜的增厚或变薄的确能将视网膜推向离焦图像平面，但在人眼中记录的脉络膜变化幅度太小，最大仅为20 μm，仅相当于0.05 D左右，远小于研究者们加在眼前的离焦度数，无法真正地改善视力。因此，脉络膜厚度的变化被认为是眼球生长的刺激（脉络膜变薄）或停止（脉络膜增厚）信号标志，视网膜成像模糊通过脉络膜快速变化将信号传递至巩膜，导致了眼球纵向生长。我们还需要通过进一步的研究，来了解这种短期的脉络膜离焦反应，以及长期的眼睛生长变化与近视的发展之间的联系。

3.2 角膜塑形术

角膜塑形术归属于硬性透氧性接触镜中的一种特殊镜片，使用特殊设计的高透氧硬镜（角膜塑形镜），通过机械压迫、镜片移动的按摩作用及泪液的液压作用，使中央角膜变平，周边角膜变陡引起角膜屈光的改变，从而在光学上纠正轻度至中度近视。除了矫正近视外，研究发现儿童的近视发展可被角膜塑形镜抑制30%～60%，这可能是通过减少周边视网膜的远视性离焦、减缓眼轴增长以达到控制近视的目的。

根据先前研究，人们了解到视网膜图像离焦会引起脉络膜反应，而角膜塑形镜的配戴会使视网膜持续周边近视离焦，从而引发脉络膜变厚。Swarbrick等报道了受试者配戴角膜塑形镜的6个月期间，眼轴长度平均减少20～50 μm，但随着停止配戴塑形镜片眼轴长度又恢复，这种眼轴长度的变化可能是由于脉络膜的厚度变化所致。同时另一项实验进行3周后，与配戴眼镜的对照组[（0±19）μm]相比，配戴角膜塑形镜片组黄斑下脉络膜厚度增加[（24±26）μm]。研究者还发现在毛细血管层和Sattler层的后部的大血管层的厚度变化，占中心凹下脉络膜厚度总变化的80%，这表明脉络膜大血管的血供变化可能是矫形治疗中脉络膜厚度变化的主要原因。

3.3 药理作用干预

脉络膜的厚度也会受到药理作用干预影响，但其潜在机制尚不清楚。目前我们知道脉络膜由丰富的自主神经系统支配，控制血管平滑肌和非血管平滑肌；同时，脉络膜也可能受到来自眼部其他组织（如视网膜、RPE、巩膜或睫状肌）信号的间接影响。

研究者们发现，抗毒蕈碱类药物能阻断副交感神经传入眼内的信号，从而影响眼球生长，并已在临床上被用于控制儿童近视发展。同时一些研究也表明，抗毒蕈碱药物会导致脉络膜短期内增厚。Sander等的结果显示，2%的后马托品可在干预60 min后使青年人的中心凹下脉络膜增厚14 μm。不仅成人如此，另一项研究给5～10岁的儿童使用1%的阿托品，结果显示阿托品干预1 周后，受试儿童中心凹下脉络膜增厚15 μm。

此外，有研究者考虑将抗毒蕈碱药物与视觉离焦相结合进行研究，在受试者暴露于-2.00 D远视离焦前22 h给予0.5%的阿托品，发现使用阿托品可消除远视性离焦引起的脉络膜变薄。同时，Sander等将2%的后马托品与±3.00 D的离焦结合研究，他们发现药物作用60 min后，后马托品消除了负透镜离焦引起的脉络膜变薄。

这些发现表明，毒蕈碱通路可能参与脉络膜对负透镜离焦的反应。值得注意的是，后马托品与正透镜离焦的组合并不表现出累加效应，脉络膜厚度增加的幅度与单用后马托品或者单纯施加正透镜离焦相似。这一发现表明，正透镜离焦信号可能不是由毒蕈碱通路介导的，或者脉络膜短期厚度变化的范围有一个上限。

3.4 光暴露

光暴露同样被认为在调节眼球生长和近视发展中起着重要作用。动物研究表明，暴露于强光下会抑制实验性近视的发展；强光照射也会导致雏鸡脉络膜厚度的增加。这提示了强光对眼球生长的影响可能是通过脉络膜机制介导的。

在人眼中，大量研究证实与长期在室内的儿童相比，户外活动时间更长的儿童患近视的风险显著降低。一项针对101 名10～15 岁的儿童的研究显示，使用光传感器测量每个受试者的平均日曝光量，经过18个月的实验后，测定受试者的眼轴长度，结果表明每天环境光暴露较多较强的儿童眼轴生长较慢。同样的，增加户外活动时间的台湾儿童，他们的近视的发生率和进展都有所下降。这些结果均提示户外活动的增加抑制近视的发展可能与户外光线更加明亮有关。

虽然有证据表明光会影响眼球生长，但迄今为止，只有少数的研究探讨了光照对人类脉络膜的影响。一项儿童研究表明每天暴露在更多明亮的室外光线下的儿童除了眼球生长减慢外，也表现出明显的脉络膜增厚。而另一项针对年轻人群的实验中，受试者每天早晨使用500 lx的绿色光的光疗眼镜30 min，结果导致脉络膜厚度小幅度增加，同时脉络膜厚度日变化的幅度增加。针对健康成年人脉络膜血流的研究也表明，随着环境照明从黑暗到明亮，脉络膜短期内血流也会增加。

然而，与增加光照会导致脉络膜增厚这一观点相反，Ahn等发现，夜间暴露在强光下4 h，脉络膜厚度会显著减少。这表明光暴露的时间和脉络膜光效应之间存在潜在的相互作用。

以上研究表明，光暴露的改变确实影响了人眼的脉络膜，脉络膜的光反应对眼睛保护有着重要意义。然而，只有少数研究探究了光对人眼脉络膜的影响，需要研究者们深入探究人脉络膜光反应的特征和机制，以及脉络膜对光的长期反应及其在眼球生长中的长期潜在作用。

3.5 昼夜节律变化

研究表明脉络膜厚度有着周期性昼夜变化。多数研究认为，中心凹下脉络膜在白天最薄，晚间逐渐变厚，平均变化幅度约30 μm，这些脉络膜厚度变化与轴向长度变化相反。Chakraborty等发现年轻人中正视眼和近视眼黄斑下脉络膜厚度的昼夜变化无显著性差异。

然而，经历视网膜视觉离焦后，脉络膜的昼夜变化会发生显著改变。Chakraborty等利用OCT研究了单眼近视离焦对脉络膜厚度影响：第1天进行双眼最佳屈光矫正，第2天在右眼前附加+1.50 D透镜（近视离焦），第3天再次进行双眼最佳屈光矫正。结果显示单眼近视离焦会显著影响脉络膜厚度昼夜变化节律，近视离焦后脉络膜厚度的日峰值约在中午左右，脉络膜厚度变化幅度减小。此外，单眼远视离焦引起的日变化同样显著，中午脉络膜明显变薄，整体脉络膜厚度变化幅度较大。

许多动物屈光发育的实验研究表明，昼夜节律在调控眼球生长方面起着重要作用。这些昼夜节律对光照强度、波长、光照时间和季节等环境因素都很敏感。人眼脉络膜厚度的昼夜节律可能是研究光因素对眼球生长影响的重要一环。

4 结论

总之，随着近视相关研究深入，脉络膜的改变也越来越受到研究者们关注。脉络膜厚度及血流的变化似乎是眼球生长与重塑的一个重要生物标志，在视网膜与巩膜之间的信号传递当中起着至关重要的作用。但脉络膜在近视的发生发展进程中发生变化的机制、脉络膜在视网膜及巩膜间如何发挥信号传递作用等问题尚未被阐明，有待科研工作者们继续深入探索。

利益冲突申明

本研究无任何利益冲突

作者贡献声明

代小婵：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。张静：参与选题、设计和修改论文。鞠雅晗：参与选题、设计、资料的分析和解释。汤志敏：参与修改论文，根据编辑部的修改意见进行核修。谷平：参与选题、设计，指导论文撰写