腹透相关性腹膜炎患者万古霉素腹腔内给药后的血药浓度影响因素分析

阳巍，黄海花*，熊海燕，周千一，范秀珍，曹新策，刘伟（邵阳学院附属第一医院，.临床药学中心，.检验科，.肾内科，湖南 邵阳 4000）

腹透相关性腹膜炎（peritoneal dialysis-related peritonitis，PDRP）是持续性不卧床腹膜透析患者的一种多见的并发症，是导致腹膜透析患者转至血液透析的主要原因，长时间的腹膜炎会引发腹膜衰竭，甚至导致死亡。积极有效的治疗可以使血液透析患者重回腹膜透析，其中抗菌药物规范化使用非常关键。中国腹膜透析相关感染防治专家组发布的《腹膜透析相关性感染的指南》中指出PDRP经验用药应该同时覆盖革兰氏阳性菌（G菌）和革兰氏阴性菌（G菌），若致病菌株为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（

Methicillin resistant staphylococcus aureus

，MRSA），可采用万古霉素治疗。但临床使用万古霉素时需将其血药浓度保持在特定范围，以发挥其最佳疗效。经验性使用万古霉素会增加G菌耐药风险，且过高浓度的万古霉素也会增加耳毒性、肾毒性及过敏等不良反应。血药浓度、并发败血症、伴有肾功能受损以及使用血管活性药物均可能影响药物清除率，从而产生个体间的药代动力学差异，因此万古霉素在PDRP患者体内，尤其在危重患者中，其生理病理情况不同，临床给药方案也需个体化。本研究对PDRP患者万古霉素腹腔给药者临床资料进行回顾性分析，探讨影响血药浓度的相关因素，旨在为PDRP患者万古霉素个体化用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2017年10月至2021年1月收治的45例行万古霉素治疗且监测血药浓度的PDRP患者临床病例资料（伦理批件号：2019016）。纳入标准：①年龄18～75岁；②体质量40～85 kg；③ 根据国际腹膜透析学会2016版《腹膜透析相关性感染的指南》的诊断标准诊断为PDRP；④ 入选前72 h内未用过有效抗菌药物，或曾用过抗菌药物无效的住院患者；⑤ 可疑G菌感染或明确致病菌为MRSA的PDRP的患者。排除标准：① 入院48 h内难以交流者；② 无法获知用药情况者；③ 合并其他部位感染而需要其他抗菌药物治疗者；④ 入院前已使用万古霉素及疗程未达第二次重复给药时间的患者。按万古霉素第一次腹腔内给药后第3日血药浓度分为高血药浓度组（≥15 μg·mL，13例）及低血药浓度组（＜15 μg·mL，32例）。

1.2 方法

1.2.1 资料采集 收集患者性别、年龄、体质量、尿量、用药前白细胞、血红蛋白、白蛋白、总蛋白、C反应蛋白、降钙素原、转氨酶、血肌酐、尿素氮、尿酸、血钾、血钙、血磷、血CO结合力、腹透液总细胞数、腹透液白细胞数、腹痛液多核百分率、每日腹透液交换次数，记录给药方案等信息。

1.2.2 万古霉素使用和血药浓度测定方法 体质量≤60 kg的患者采取万古霉素（0.5 g/支，礼来苏州制药有限公司）1 g/次，体质量＞60 kg的患者予以20 mg·kg给药（每次剂量不超过2 g）。在患者入院当日22：00，临床医师将万古霉素加入2 L腹膜透析液中，在配液后10 min 内注入腹腔，留腹过夜（9 h）。在给药后第3日7：00取空腹状态下前臂静脉血5 mL，在本院建立的高效液相色谱条件下对万古霉素血药浓度进行检测。万古霉素腹腔内给药频次根据血药浓度监测结果而定，即当血药浓度低于15 μg·mL则再次腹腔给药，一般每3～5日给药一次。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件分析数据，计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验或秩和检验；计数资料采用χ检验；借助多因素Logistic回归分析影响因素。P＜0.05则为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析

纳入的45例PDRP患者万古霉素腹腔给药后第3日测定其血药浓度，血药浓度平均值为（12.31±5.57）μg·mL。其中高血药浓度组（≥15 μg·mL）13例，血药浓度平均值为（19.74±3.03）μg·mL，低血药浓度组（＜15 μg·mL）32例，血药浓度平均值为（9.29±2.82）μg·mL。以ISPD指南中建议的15 μg·mL为目标值，给药后第3日万古霉素血药浓度达标率为28.9%。

2.2 两组一般资料及实验室指标比较

高血药浓度组与低血药浓度组患者性别、年龄、体质量、万古霉素用药剂量、用药前白细胞、血红蛋白、白蛋白、总蛋白、C反应蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血肌酐、尿素氮、尿酸、血钾、血钙、血磷、腹透液相关检查结果及住院日比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。高血药浓度组患者少尿（指24 h尿量＜400 mL）或无尿（指24 h尿量＜100 mL）比例显著高于低血药浓度组（P＜0.05），高血药浓度组患者每日腹透液交换次数显著低于低血药浓度组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组一般资料及实验室指标比较
Tab 1 General data and laboratory indexes between two groups

项目 低血药浓度组（32例） 高血药浓度组（13例） t/χ2值 P值性别（男/女） 20/12 10/3 0.865 0.352年龄/岁 53.22±10.09 53.54±9.45 0.101 0.921体质量/kg 56.13±11.33 61.88±11.56 1.524 0.142万古霉素用药剂量/g 1.03±0.12 1.15±0.24 1.308 0.099少尿或无尿[n（%）] 3（9.38%） 5（38.46%） 5.351 0.021白细胞/（109·L－1） 9.32±2.91 8.02±3.32 1.315 0.189中性粒细胞比率/% 80.08±10.93 83.65±7.05 1.299 0.203血红蛋白/（g·L－1） 98.69±16.69 96.15±19.31 0.414 0.683白蛋白/（g·L－1） 29.12±6.06 32.33±6.98 1.409 0.176总蛋白/（g·L－1） 54.65±9.66 56.99±8.63 0.850 0.405 C反应蛋白/（mg·L－1） 81.27±52.37 54.90±47.79 1.478 0.140谷丙转氨酶/（U·L－1） 23.01±19.94 16.47±8.01 0.326 0.745谷草转氨酶/（U·L－1） 21.97±12.00 19.46±8.11 0.413 0.679血肌酐/（μmol·L－1） 967.92±270.05 806.12±293.48 1.928 0.054尿素氮/（mmol·L－1） 16.89±6.94 14.02±5.22 0.990 0.322尿酸/（mmol·L－1） 328.27±78.30 371.22±81.37 1.641 0.121血钾/（mmol·L－1） 3.43±0.66 3.54±0.81 0.462 0.650血钙/（mmol·L－1） 2.09±0.22 2.16±0.15 0.990 0.322血磷/（mmol·L－1） 1.27±0.52 1.14±0.43 0.338 0.735血铁/（mmol·L－1） 4.85±2.78 5.83±4.07 0.351 0.726血CO2结合力/（mmol·L－1） 27.15±1.41 27.38±4.46 0.676 0.499腹透液清亮[n（%）] 10（31.25） 4（30.77） 0.001 0.975李凡他试验阳性[n（%）] 13（40.63） 7（53.85） 0.654 0.419腹透液总细胞数/（106·L－1） 5207.62±5817.93 3313.94±3859.83 0.601 0.548腹透液白细胞数/（106·L－1） 4986.25±5005.98 3409.14±3568.71 0.393 0.695腹透液多核细胞百分比/% 74.66±34.24 81.34±37.42 0.851 0.395每日腹透液交换次数/次 4.84±0.37 3.85±0.69 4.942 ＜0.001平均住院日/d 11.23±4.64 9.72±2.96 0.974 0.330

2.3 多因素Logistic分析万古霉素血药浓度的影响因素

为分析万古霉素血药浓度的影响因素，将低血药浓度组与高血药浓度组患者有显著差异的因素作为自变量（无尿或少尿＝1，尿量每日＞400 mL＝2；每日腹透液交换次数为连续变量），将万古霉素血药浓度作为因变量（低血药浓度组＝1，高血药浓度组＝2），并进行多因素Logistic分析，发现每日腹透液交换次数是影响万古霉素血药浓度的独立危险因素（P＜0.05，见表2）。

表2 多因素Logistic分析万古霉素血药浓度影响因素
Tab 2 Multivariate Logistic analysis of relative factors influencing vancomycin blood concentration

变量 β SE Wald P OR（95%CI）每日腹透液交换次数 3.008 0.908 10.969 0.001 20.248（3.414～120.090）尿量 －0.212 1.202 0.031 0.860 0.809（0.077～8.534）常量 －12.396 4.041 9.411 0.002

2.4 每日腹透液交换次数相同情况下不同尿量患者万古霉素血药浓度的比较

每日腹透液交换次数相同时，少尿或无尿患者万古霉素血药浓度与尿量正常（每日尿量≥400 mL）患者比较无明显差异（P＞0.05），见表3。

表3 每日腹透液交换次数相同情况下不同尿量患者万古霉素血药浓度比较
Tab 3 Vancomycin blood concentration in patients with different urine volumes but the same number of daily peritoneal dialysis exchanges

项目 每日腹透液交换3次 每日腹透液交换4次 每日腹透液交换4次例数 血药浓度/（μg·mL－1） 例数 血药浓度/（μg·mL－1） 例数 血药浓度/（μg·mL－1）少尿或无尿 3 20.76±4.98 3 16.00±2.95 2 9.96±1.63尿量正常 1 23.00±0.00 9 14.69±5.06 27 9.94±4.42 t值 0.389 0.417 0.005 P值 0.735 0.686 0.996

2.5 尿量正常患者不同腹透液交换次数时万古霉素血药浓度的比较

随着每日腹透液交换次数的增加，尿量正常患者万古霉素血药浓度呈降低趋势（F＝6.906，P＝0.003，见表4）。

表4 尿量正常患者不同腹透液交换次数时万古霉素血药浓度比较
Tab 4 Vancomycin blood concentration in patients with non oliguria or anuria with different peritoneal dialysis exchanges

注：与每日腹透液交换4次比较，＜0.05。
Note：Compared with 4 daily peritoneal dialysis exchanges，＜0.05.

组别 例数 万古霉素血药浓度/（μg·mL－1）每日腹透液交换3次 1 23.00±0.00每日腹透液交换4次 9 14.69±5.45每日腹透液交换5次 27 9.94±4.42*

3 讨论

G感染现已成为PDRP感染常见病原菌。目前针对G菌感染的PDRP患者，《ISPD腹膜炎治疗指南（2016）》提倡采用第一代头孢菌素或万古霉素进行治疗，但国内PDRP患者对第一代头孢菌素类抗菌药物具有较高耐药率，因此我国学者普遍主张将万古霉素作为PDRP患者G菌感染的经验性治疗药物。

目前临床将万古霉素稳态血药浓度作为评估其是否发挥有效抗菌疗效的参考指标，并推荐PDRP患者万古霉素间断腹腔给药方案为15～30 mg·kg，每5～7日给药一次，波谷血药浓度目标值应≥15 μg·mL。国内研究发现按照1 g q3d的方案治疗PDRP患者时首次万古霉素谷浓度仅为（10.51±2.79）μg·mL，低于目标浓度，达标率为2.4%。本研究按照体质量≤60 kg者，每次1 g，体质量＞60 kg者每次20 mg·kg给药的方案发现，PDRP患者万古霉素首次给药后第 3日血药浓度平均值为（12.31±5.57）μg·mL，低于指南推荐的目标浓度，达标率为28.9%，提示万古霉素达标率低，应注意分析原因及在首次给药时增加给药剂量。基于此，本研究按照万古霉素第一次腹腔内给药后第3日的血药浓度分为高血药浓度组（≥15 μg·mL）及低血药浓度组（＜15 μg·mL），并以此分析影响万古霉素血药浓度的影响因素。

万古霉素为亲水性抗菌药物，体质量高及肥胖患者因其脂肪细胞及脂肪组织数量的增加导致万古霉素药物表观分布容积增加，清除率也增加。体质量高及肥胖患者接受万古霉素治疗时更易出现血药浓度偏高现象，但也有浓度显著性降低的报道。本研究中高血药浓度组患者体质量高于低浓度组，但差异无统计学意义。梁宝方等报道，白蛋白水平为影响ICU患者万古霉素血药浓度的主要因素，合并感染的低白蛋白血症患者机体内产生的炎性介质会破坏血管内皮细胞，血管通透性升高，第三间隙组织水肿明显，游离药物进一步扩散至血管外间隙，药物清除增快，导致有效血药浓度降低。但也有研究发现，万古霉素蛋白结合率为30%～60%，因此白蛋白水平对其血药浓度的影响可能相对较小。本研究结果显示，与高浓度组比较，万古霉素低浓度组患者其白蛋白水平偏低，但差异无统计学意义。

万古霉素主要经肾脏清除，此外还包括肾外清除和腹膜透析等体外清除，因此万古霉素血药浓度与体质量、肾功能、白蛋白、透析液体积及每日腹膜透析情况等密切相关。万古霉素给药方式或给药剂量需参考患者肾功能水平予以调整，尿量多少会参与体内万古霉素清除，进而影响万古霉素血药浓度。本研究发现，万古霉素高血药浓度组患者少尿或无尿比例显著高于低血药浓度组，而每日腹透液交换次数相同时，少尿或无尿患者万古霉素血药浓度与尿量正常患者比较无显著差异。腹腔给药后，万古霉素通过腹膜的毛细血管网进入人体循环，当腹透液进行更换时，万古霉素再从血液进入腹腔继续发挥杀菌作用，从而延长万古霉素腹腔内停留时间，提高其生物利用度。但随着腹透液交换次数的增加，弃去的腹透液带走了部分万古霉素，使进入体循环的药物减少，血药浓度也相应降低。腹膜透析患者一般每日进行4次腹透液交换，PDRP时腹腔冲洗可将炎症产物及微生物冲出体外，有利于控制感染，因此在PDRP急性期会根据感染情况提高每日腹透液交换次数。本研究结果显示，万古霉素高血药浓度组患者每日腹透液交换次数显著低于低血药浓度组，随着每日腹透液交换次数的增加，尿量正常患者万古霉素血药浓度呈降低趋势，且多因素Logistic分析发现每日腹透液交换次数是影响万古霉素血药浓度的独立危险因素。因此，建议在急性期治疗过程中增加每日腹透液交换次数时，应适当增加万古霉素给药剂量或增加给药频率，并加强监测。若每日腹透液交换次数增加，万古霉素按照每次20 mg·kg的给药方案腹腔给药时，可考虑在首次给药后第2日早晨（即给药后33 h）即进行血药浓度监测，如低于15 μg·mL应追加1次剂量。

综上，万古霉素作为PDRP患者临床治疗初始经验用药，其血药浓度有个体差异，临床给药需考虑患者残余尿量及每日腹透液交换次数的影响，并对万古霉素血药浓度监测，以便及时调整用药方案。但本研究仍有不足，如纳入的病例数少，对某些混杂因素分析存在困难，这些均可能给研究结果带来偏倚，故后续需增加样本量，尽可能排除混杂因素，进一步验证影响万古霉素血药浓度的相关因素。