免疫营养在食管癌围术期应用的研究现状

洪耿德 方楠 邓颖 高玲 陈冬平 黄瑜芳

1广州医科大学附属肿瘤医院放疗科，广州 510095；2广州医科大学附属肿瘤医院保健病区，广州 510095；3广州医科大学附属肿瘤医院临床营养科，广州510095

食管癌是常见恶性肿瘤和肿瘤主要死因之一，据国家癌症中心统计，2020 年其在我国的发病率和死亡率分别为13.8/10 万和12.7/10 万，在中国恶性肿瘤发病和死亡情况中分别排名第6 位和第4 位［1］。食管癌根治术是可切除食管癌的标准治疗方式，但即使在现代麻醉手段和微创手术广泛应用的当下，食管癌围术期并发症的发生率和病死率仍很高。导致其发生的影响因素有多种，其中，肿瘤相关营养不良，与患者的免疫功能和卡氏评分降低相关，可能增加患者的术后并发症，延长住院时间，甚至降低总体生存率等［2-4］。合理的营养治疗可为食管癌患者提供充足的营养储备，提升手术耐受力。根据2021 年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南，免疫营养分为免疫营养素和生态免疫营养。与传统营养的标准配方相比，免疫营养素和生态免疫营养这2 种免疫营养分别含有特定营养素和生态制剂，能改善患者营养状况、提高免疫能力和维持肠道菌群的平衡，近年来成为研究热点［5］。下面就其在食管癌围术期的临床研究做一综述。

食管癌患者围术期的营养状况

食管癌患者因局部梗阻导致摄食减少和系统性炎症所致的分解代谢增加，在确诊时营养不良发生率高达79%［4，6］。我国恶性肿瘤营养状况调查显示，92.1%食管癌患者的患者主观整体评估（Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA）评分＞2 分，2～3 分（轻）、4～8 分（中）和≥9 分（重度营养不良）分别占总体的12.9%、40.6%和38.6%［7］。食管癌患者的营养状况跟年龄、性别、TNM分期、治疗方式、民族、地区、受教育程度、医疗保险、职业、居住地10 大因素有关。在不同治疗方式中，手术的PG-SGA 评分最高，为（8.23±4.65）分；其次为手术+放疗/化疗，为（8.19±5.25）分［7］。

食管癌患者普遍存在肌少症，术前禁食、焦虑导致下丘脑-肾上腺-皮质轴紊乱［8］。手术带来的解剖学改变和应激，所致吻合口瘘、乳糜胸、胃肠黏膜受损［6，9-10］。术后分解代谢，造成去脂体质量下降。因此，接受食管癌切除术的患者营养消耗较非手术患者多，术后并发症发生率增加，如果不加以干预，食管癌手术患者将有营养风险甚至营养不良。据报道，相比于术前体质量下降≤10%的患者，下降≥10%的术后5 年生存率较低，营养风险为术后不良结局的独立危险因素［11］。

为此，食管癌围术期的营养管理至关重要。2017 年，Steenhagen 等［9］就此做一综述，阐述“术前营养不良增加术后并发症的发生率，进而加重术后营养不良”，给患者带来短期和长期相关并发症，应注重食管癌患者的营养管理。

免疫营养（免疫营养素和生态免疫营养）的概述

早在1810 年，有学者开始关注免疫营养学，直到1960 年至1970 年初才深入研究12］。免疫营养素，也称免疫调节型营养或免疫增强营养，是指含有更多比例免疫调节成分的肠内营养，包括特定的营养物质［如ω-3多聚不饱和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）、牛磺酸、核苷酸］、氨基酸（如谷氨酰胺和精氨酸）、抗氧化剂和微量元素［13-14］。ω-3 PUFA 中含有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，均具有抗炎作用。谷氨酰胺是肠道黏膜上皮细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的主要能源物质，能增强肠粘膜屏障和提升免疫能力。精氨酸参与鸟氨酸循环，减少氮排泄和体质量减轻程度。当机体受到严重创伤等应激时，谷氨酰胺和精氨酸大量消耗，需要加以补充［15-16］。

1996年，Bengmark［17］提出“生态营养”的概念，生态营养在传统EN 的基础上添加生态制剂（包括益生菌、益生元和合生元）。益生菌是含有足够数量的特定活菌，通过定植或植入能改变宿主特定区域的细菌种群，有产生氨基酸和微量元素、降低肠道pH 值抑制病原菌的过度生长、刺激肠黏膜相关淋巴组织等功能［17］。常见的益生菌包括乳酸杆菌属和双歧杆菌属［18］。益生元是能选择性刺激结肠有益菌生长的一种不可消化的功能性膳食成分，在结肠中发酵产生一系列生理作用，如增加双歧杆菌的数量，促进短链脂肪酸的产生和微量元素的吸收，增加IgA产生和介导细胞因子从而增加机体免疫功能［18］。常见的益生元有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、乳果糖和母乳低聚糖［18］。合生元是益生菌和益生元的适当组合，具有益生菌和益生元的双重作用［18］。

到了1998 年，Bengmark［19］基于“生态制剂增强肠道免疫功能”的理论，将“生态营养”的概念扩展到“生态免疫营养”。

免疫营养在食管癌围术期的应用

加速康复外科是以患者为中心，以外科为主导，结合麻醉、护理、营养、心理等多学科团队，旨在减少手术创伤应激、维护患者生理功能、促进术后康复。目前该理念已应用于食管癌患者围术期的管理中，其中营养管理贯穿术前术后［3］。2021 年欧洲临床营养和代谢学会指南和CSCO 指南推荐消化道肿瘤患者围术期使用免疫营养素/生态免疫营养［20-21］。然而，其证据来源不是针对食管癌的研究，因此我们有必要就免疫营养素/生态免疫营养在食管癌围术期的应用进行探讨。

1、免疫营养素在食管癌围术期的应用

目前，国内外食管癌围术期进行免疫营养素的相关研究较为丰富。国外学者大部分进行的是前瞻性随机对照研究，而国内研究基本是回顾性的。总的来说，这些研究主要涉及的方面有：（1）营养评价，主要包括免疫指标、炎性反应、人体组成成分和体能等；（2）免疫营养应用的时机，主要包括术前、术后或围术期［22-42］；（3）患者是否进行新辅助治疗。

1.1、免疫营养素对免疫能力的影响 从免疫指标来看，免疫营养素能提升免疫能力。张哲峰（32 例）等［37］、Takeuch（i34例）等［42］、Sakura（i30例）等［43］结果显示，试验组术后外周血淋巴细胞百分比、T 细胞数增加。Kanekiyo（40例）等［38］结果显示，试验组术后视黄醇结合蛋白增加，表明免疫营养素能增加氨基酸的提供，促进肝脏蛋白质的合成。Li（103 例）等［44］结果显示，试验组术后第3 d CD8/CD3 降低、CD4/CD8 升高，术后第30 d 免疫球蛋白A（IgA）、自然杀伤（NK）细胞均升高，而对照组术后第3/7 d 免疫球蛋M（IgM）显著增加。说明试验组术后7 d 内，产生较好的细胞、体液免疫和非特异性细胞免疫，可能对炎症反应有积极的调节作用，术后第30 d，有更好的肠道功能。这些研究表明，免疫营养素增加肝脏合成快速转换蛋白，促进宿主防御机制的激活，从而改善免疫系统的功能和短期预后。

1.2、免疫营养素对炎性反应的影响 从炎性反应来看，免疫营养素并不一定减少炎症因子和术后感染并发症的发生。Kubota（55 例）等［39］结果显示，试验组术后感染并发症降低，6 个月短期存活率升高。而Sultan（129 例）等［40］、Mudge（139 例）等［45］结果略有不同，其试验组ω-3 脂肪酸（ω-3FA）术前术后均升高，而单核细胞或活化T 淋巴细胞的HLA-DR、感染并发症无明显差异。Ryan（53 例）等［25］、Matsuda（87 例）等［26］学者将免疫营养素的时间延长至术后21 d，炎症因子（IL-8、IL-10）降低，但C 反应蛋白（cresponse protein，CRP）、白细胞和术后炎性并发症如系统性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的发生无差异［25-26］。这些研究表明，免疫营养素能增加术后血浆特定营养素ω-3FA 的浓度，特定营养素可转化为白三烯B5，影响促炎和抗炎因子的平衡，但对大手术全身急性反应的影响并不明显。

1.3、免疫营养素对人体成分和体能的影响 从人体成分和体能来看，免疫营养素也不一定维持体质量。Ryan等［25］、Matsuda 等［26］结果显示试验组术后前3 周体质量没有减少，说明免疫营养素能维持身体成分。而Healy（191 例）等［46］将应用免疫营养素的时间延长到术后1 个月，试验组术后去脂体质量、肌肉力量等均无明显差异，术后6 个月，两组体质量、体质量指数、去脂体质量和脂肪量均明显下降，说明免疫营养素的补充无明显优势。

1.4、免疫营养素应用时机的影响 以上研究应用免疫营养素的时间除了Matsuda等［26］在术后应用，其余均在术前就开始应用，并不能一致得出结论。然而，有一系列回顾性研究［27-35，47-48］均在术后应用免疫营养素，均得出免疫营养素能提升免疫功能、降低术后并发症的一致结论。

1.5、免疫营养素对新辅助治疗的影响 进行食管癌手术治疗的患者，部分术前会进行新辅助治疗。徐延昭（65 例）等［24］对新辅助治疗进行亚组分析，试验组新辅助化疗后1周（术前2～3周）至术前1 d口服瑞能，这期间体质量指数（BMI）、肱三头肌皮褶厚度、上臂围增加，术前及术后营养及免疫指标（白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白、淋巴细胞）上升最快，术后肺炎发生率下降。而Aiko等［22，49］表明术前放化疗降低了围术期的免疫功能，术前免疫营养素治疗可能对新辅助治疗+手术的食管癌患者没有好处。另一项研究排除了新辅助治疗的食管癌患者，结果也不能说明术后早期免疫营养素对免疫有作用［22］。这些研究表明，无论是否有新辅助治疗，免疫营养素不一定对食管癌切除术患者有积极作用。

除了以上几个方面，有学者探讨老年食管癌患者使用免疫营养素的有效性［28，33，35，37］。也有学者针对有营养风险（NRS≥3分）的食管癌患者（80例）进行分析［23］。结论均是免疫营养素的应用能改善食管癌患者术后的免疫能力，降低术后并发症的发生，改善生活质量。此外，游欣（72 例）等［27］、何通和胥波（102 例）［31］对免疫营养素在食管癌术后肠粘膜屏障功能的影响进行分析，得出试验组的肠粘膜损伤标志物（DAO、Occludin、ZO-1、claudin-1）含量、肠黏膜通透性指标（尿乳果糖/甘露醇比值）比对照组低，说明术后应用免疫营养素有助于修复肠道黏膜的完整性。这些研究表明，无论是年龄≥60 岁还是具有营养风险的食管癌患者，免疫营养素均能正向调节患者的免疫能力和肠道屏障。

综上，无论是从营养评价指标、应用营养的时间还是有无新辅助治疗，免疫营养素的应用仍存在争议。有学者曾就此问题进行meta 分析，发现肠内免疫营养并不能减少术后并发症发生率或提高免疫状态［13，36］。上述临床研究结果不一，可能原因如下：一是纳入标准不一致，比如肿瘤的分期以及是否排除新辅助治疗，是否进行营养筛查及营养评估；其次为是否在给予足够的营养支持的基础上应用免疫营养素；三是各项研究结局事件主次不同，导致观察指标不一；四是样本量不足，可能需进一步要扩大样本量才能达到预期目标；五是各研究组所应用的免疫营养素产品所含的特定营养素比例不一，营养治疗难以界定是哪一种特定营养素起作用。

2、生态免疫营养在食管癌围术期的应用

相比免疫营养素在食管癌围术期的研究，生态免疫营养的研究相对少些，但研究指标除了关注炎性指标、人体成分外，还探讨了肠道功能、肠道菌群结构的改善，体现生态免疫营养的优势所在。

2.1、生态免疫营养对炎性反应的影响 从炎性指标来看，生态免疫营养减少炎性反应，但不能减少术后感染率。Abe（189 例）等［50］显示，围术期（术前5 d，术后4 h 至术后14 d）联合使用谷氨酰胺、纤维和低聚糖，SIRS 持续时间缩短，淋巴细胞/中性粒细胞比值恢复，CRP值降低。Faber（64例）等［51］结果显示试验组（治疗前4周的营养干预）血清前列腺素E（2prostaglandin E2，PGE2）水平明显降低。而Abe 等［50］、Tanaka（64 例）等［52］两组术后感染率比较差异无统计学意义，可能是样本量不足、对照组的设置、术后感染不完全与炎性反应或肠道细菌易位有关。

2.2、生态免疫营养对人体成分的影响 从人体成分变化看，生态免疫营养能够维持体质量和BMI。试验组出入院体质量无明显变化，或出院时BMI 改善［53-54］。Faber 等［51］试验组体质量显著增加、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group）评分改善，并对3个月内体质量丢失（weight loss，WL）进行亚组分析，在WL≥5%组，基础CRP 水平明显高于0%～5%WL 组，提示≥5%WL 组患者的炎症状态更为严重。同时，体质量与血清PGE2水平呈显著负相关。这些研究提示营养干预有助于维持体质量，保持肌肉功能，减少炎性反应。

2.3、生态免疫营养对肠道功能的影响 从改善肠道功能角度看，应用生态免疫营养能改善术后胃肠道功能。施赛磊和甄福喜（58 例）［54］、周晶晶（120 例）等［55］结果显示，试验组腹泻、腹胀等不良反应降低，胃肠道恢复情况改善。但朱丽娜（50 例）等［53］与此结果略有不同，表现为腹泻较对照组无明显差异，可能与手术应激和抗生素的常规应用破坏了肠道菌群平衡有关。Tanaka（64例）等［52］结果显示，术前、术后第1 ～21天服用合生元，术后肠道pH、SIRS持续时间、因腹部症状中断或减少肠内营养的发生率降低。Liu（192例）等［56］正进行相关的临床试验，与其他研究不同的是益生菌使用时间（术后2周至8周）。这些研究表明，生态免疫营养总体上能促进术后胃肠道蠕动和恢复，调节肠道微环境，减少炎性反应的发生。

2.4、生态免疫营养对肠道菌群的影响 从改善肠道菌群结构来看，生态免疫营养能增加粪便有益菌数，减少有害菌数，减少细菌移位和菌血症的发生。Tanaka 等［52］结果显示，术后第7 天，粪便有益菌数（乳酸杆菌、双歧杆菌）、总有机酸和乙酸浓度增加，有害菌数（假单胞菌、肠杆菌科、肠球菌）降低。然而，该试验未对细菌移位的情况进行探索。Yokoyama（42 例）等［57］分析了手术切除前、消化道吻合后的空肠肠系膜淋巴结和血、粪便的细菌，结果显示对照组细菌检出率、中性粒细胞显著高于试验组。表明了生态免疫营养的使用降低手术细菌易位和菌血症的发生率，从而减少术后并发症的发生。

以上研究均能说明生态免疫营养能维持食管癌患者手术期间的肠道菌群平衡，维持肠屏障功能，促进术后胃肠道功能恢复，从而减少炎性反应，避免体质量下降的发生率。相比免疫营养素的临床研究，生态免疫营养的研究方案增加了肠道功能和肠道菌群结构的评估，也得出生态制剂的添加有益于食管癌患者术后胃肠道的恢复。

总结与展望

肿瘤营养治疗在我国日益受重视，食管癌围术期的营养管理至关重要。目前，免疫营养在食管癌围术期的营养治疗中，免疫营养素的研究较丰富，但其有效价值仍存在较大争议。生态免疫营养的研究主要集中在炎症指标和胃肠道功能的改善。相比于免疫营养素，生态免疫营养能维持肠道菌群健康环境、增强肠道黏膜屏障、促进术后肠道恢复从而减少术后并发症。未来几个方向值得探索：一是生态免疫营养中生态制剂（益生菌、益生元、合生元）的种类、剂量以及三者与免疫营养的配伍；二是生态免疫营养作用于食管癌患者围术期的最佳给予时机（术前、术后或围术期）及持续时间；三是考虑患者的个体差异，不同营养状况的人群是否均能获益。总之，免疫营养素和生态免疫营养各有优劣，未来在食管癌围术期方面的应用研究尚有很大空间。