基于支持向量机的全乳纹理分析预测乳腺癌新辅助化疗疗效的价值

周靖宇，单慧明，成官迅

（北京大学深圳医院医学影像科，广东 深圳 518000）

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌术前常规治疗手段，肿瘤对NAC 的反应程度与无疾病生存期及复发转移率有关[1，2]。NAC 的抗血管作用使残余肿瘤组织灌注减低，易与化疗后纤维化及炎性病变产生混淆，导致以病灶增强为识别核心的传统磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）误判[3-5]。肿瘤组织纹理与其基因组学、病理形态存在关联，是当前肿瘤影像学的研究热点[6，7]。肿瘤组织纹理分析过程产生大量的特征参数，不可避免出现参数冗余、共线以及非线性相关等问题，采用结构风险最小化准则的支持向量机能较好地解决多参数的非线性、高维度问题，且泛化能力好[8，9]。全乳纹理与乳腺癌分子分型有关[10]，但全乳纹理与乳腺癌NAC 疗效的关系有待探讨。基于此，本研究通过建立支持向量机模型，研究全乳纹理预测局部进展晚期乳腺癌的NAC 疗效的可行性及预测效能，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013 年9 月-2019 年9 月北京大学深圳医院收治的152 例局部进展期乳腺癌患者作为研究对象。纳入标准：①单侧乳腺癌且处于局部进展期（TNM 分期ⅡB～Ⅳ期）；②首次动态增强MRI 检查前未经任何临床治疗；③8 个周期NAC 后行乳房根治术取得病理；④临床、影像及病理资料齐全。排除标准：①首次动态增强MRI 前经过肿瘤特异性治疗；②新辅助化疗意外中止、更换或未行乳房根治术治疗。本研究经伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 使用全身型磁共振扫描仪（西门子Siemens,Spectra 3.0 T）和16 通道乳腺专用线圈采集图像。所有患者在治疗过程中进行3 次动态增强MRI 检查：第1 次在治疗前（标记为E1）；第2 次在NAC 2 个周期后（标记为E2）；第3 次在NAC 4 个周期后（标记为E3）。乳腺MRI 常规序列包括轴位平扫短TI 反转恢复T2WI（TR 5000.0 ms，TE 37.8 ms），轴位平扫双回波T1WI（TR 180.0 ms，TE 2.4 ms/4.8 ms)。轴位增强容积成像（TR/TE 6.0 ms/2.6 ms，层厚2.4 mm，层间距1.2 mm，FOV 32 mm×32 mm，矩阵324×288，扫描6～8 个时相，每个时相58 s）。经静脉注射磁共振对比剂马根维显，注射速度3.0 ml/s，用量0.1 mmol/kg。

1.3 纹理特征 提取图像导入至Matrix Laboratory（MATLAB R2016a.MathWorks USA）软件，在双盲的情况下由2 名从事乳腺疾病诊断工作3 年以上的主治医师共同选择病变强化最明显的时相（通常为第3 期）[11]，勾选患侧全乳为感兴趣区，感兴趣区包含层面内的乳房整体，除外皮肤或胸壁组织。以E1选取的层面作为参考，E2、E3 的层面选定保持一致，提取基于灰度直方的均值、方差、一致性、偏度、峰度以及灰度共生矩阵的能量、熵、惯性矩、相关性、逆差距。

1.4 NAC 疗效评估 NAC 疗效评估以Miller-Payne分级系统为标准，1 级为癌细胞无明显变化；2 级为癌细胞减少比例≤30%；3 级为癌细胞减少比例31%～90%；4 级为癌细胞减少比例＞90%，只残存少数癌细胞；5 级为所有切片均无浸润癌残存，可见残存的导管内癌成分；其中，1～3 级为组织学非显著反应（non-major histological response，NMHR），4、5 级为组织学显著反应（major histological response，MHR）。

1.5 模型预测 在R-project (https://www.R-project.org/Licenses/)中加载LibSVM[12]建立支持向量机模型，核函数=radial basis，gamma=0.1，cost=1。抽取75%（114 例/152 例）为训练组在支持向量机模型进行机器学习，剩余25%（38 例/152 例）为测试组进行检验，分别输入E1+E2、E1+E3、E1+E2+E3 纹理特征组合建立模型预测准确度及受试者工作特征曲线、曲线下面积（area under the curve，AUC）。

1.6 统计学方法 应用SPSS 19 统计软件包对本研究数据进行处理，计量资料行正态分布检验、方差齐性检验，以（）表示，采用t检验或校正t检验比较；计量资料以（n）和（%）表示，采用Wilcoxon 秩和检验或Chi-Squareχ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料分析 152 例乳腺癌患者中MHR组54 例，NMHR 98 例。两组不同年龄、月经状态、家族史、肿瘤分期、分子分型及化疗方案比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 乳腺癌患者基线资料（n）

2.2 纹理特征分布 NMHR 组的逆差距（E1、E2）、灰度一致性（E2、E3）及比值（E3/E1）、灰度偏度比值（E2/E1、E3/E1）和峰度比值（E3/E1）高于MHR 组，而惯性矩（E2）低于MHR 组，差异有统计学意义（P＜0.02），见表2。NMHR 组与MHR 组间3 次动态增强磁共振图像各纹理特征对比见图1。

表2 NMHR 与MHR 组纹理特征比较（）

表2 NMHR 与MHR 组纹理特征比较（）

2.3 模型预测效能 逆差距（E1、E2）、惯性矩（E2）、灰度一致性（E2、E3）及比值（E3/E1）、灰度偏度比值（E2/E1、E3/E1）和峰度比值（E3/E1）各全乳纹理特征单独预测NAC 疗效的AUC 值介于0.5797～0.6419，诊断效能较低。分别输入E1+E2、E1+E3、E1+E2+E3三种组合的全乳纹理特征建立支持向量机模型，各组模型预测效能见表3，其中E1+E2+E3 组合模型预测准确度最高，曲线下面积最大，其次是E1+E2组合模型，见图2。

表3 不同组合模型预测NAC 疗效的效能

3 讨论

放射组学认为定量的图像特征与肿瘤分子分型、肿瘤微环境及生物学行为有关[10，13]。既往研究中提取病灶的形态学特征、灰度直方特征、灰度共生矩阵特征进行NAC 疗效预测，其中熵、灰度峰度、灰度偏度预测效能较高[11，14，15]，然而NAC 后残余肿瘤组织灌注减低、多灶性退缩或化疗后纤维化及炎性病变等因素影响对病灶的准确识别。全乳分析可以避免上述因素影响。本研究结果发现，NMHR 组和MHR 组间患侧全乳纹理特征存在差异，NMHR 组逆差距大、灰度一致性高表示空间分布更均匀，与肉眼不能辨别的强化组织有关；MHR 组惯性矩大表示有较深的纹理，这可能代表高强化的微血管或者无强化的纤维灶；NAC 后肿瘤组织及背景实质强化均减低，而NMHR 组肿瘤组织强化减低没有背景实质明显，异质性变高，因此灰度峰度和偏度比值增加。这些变化是以下三种因素共同作用：①肿瘤组织：对化疗敏感的肿瘤组织血管明显减少、细胞密度减低且伴有组织坏死、炎性改变及纤维化[4]；②瘤周区域：瘤周水肿以及淋巴细胞浸润的减少程度与治疗反应密切相关[8]；③正常腺体：微血管密度高的正常乳腺间质能让化疗药更好地向肿瘤灌注[16]。

Kim SY 等[17]研究认为，NAC 早期病变相对背景实质的信号强度比与化疗完全缓解独立相关，与肿瘤亚型和病变大小无关，且MRI 预测NAC 疗效的AUC 为0.85～0.88。本研究结果显示，E1+E2+E3 组合模型预测准确度最高，曲线下面积最大，其次是E1+E2 组合模型，提示治疗前和NAC 2、4 个周期后的全乳纹理特征建立支持向量机预测NAC 疗效效能较高，NAC 2 个周期后的纹理特征比NAC4 个周期后的纹理特征在预测NAC 反应中作用更大。支持向量机将低维特征空间的数据集非线性映射到高维特征空间并通过支持向量建立最优分离超平面，解决了样本不足时高维模型构建的困难，而且结构风险最小化、泛化能力强、误差小[18]。全乳分析不涉及形状特征，无需考虑病灶分割的准确性，避免了磁共振图像与组织病理学的肿瘤范围不完全匹配的问题[10]。

综上所述，基于支持向量机的全乳纹理分析预测局部进展期乳腺癌NAC 疗效具有较好的效能，能对传统磁共振成像评估方法进行补充，应用价值较高。