半乳糖凝集素-3在心脏疾病中的表达及其临床意义

刘芝达 方敏 赵祖琴 李雪峰

（牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157000）

随着社会水平的不断发展和医疗水平的提高，我国逐渐进入人口老龄化阶段，心力衰竭（HF）的患病率也逐步上升，据报道，40岁或以上的患者一生中有1/5的风险发生HF[1]，其中65岁及以上的HF患者中，大约25%的患者会在其出院后30 d内再次入院。在心力衰竭的诊断后，近60%的男性和45%的女性将在5年内死亡[2]。因而HF的早期诊断及治疗正在成为我国心血管疾病领域的重要公共卫生问题[3]。HF中可见多个调节轴受损，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经调节、神经激素调节和心肌牵张反应等。而近期的研究指出，心肌纤维化是心力衰竭的发生发展中最重要的病理生理过程之一。半乳糖凝集素-3（Gal-3）在正常心脏组织中几乎不表达，而在心肌损伤的情况下，受损伤的心肌形成心肌瘢痕，Gal-3可由心肌瘢痕组织分泌，进一步促进心肌纤维化和心功能障碍。Gal-3也与心衰患者的心脏重塑有关，从纤维化组织分泌的Gal-3现已被确定为心衰死亡的最佳独立预测因子[4-5]。

1 半乳糖凝集素-3的临床意义

在成年人中，Gal-3广泛分布于造血组织、胸腺、淋巴结、皮肤、呼吸道、消化道、生殖道和尿道[6-7]。生理情况下，其具有多种生物学功能，包括信号转导、基因表达调控、细胞间相互作用以及细胞与细胞外基质之间的交换[8]。Gal-3的基线表达随组织类型和组织成熟度不同而不同，它的水平在不同组织中是可变的，并且其在不同组织中的表达也是可诱导的。而Gal-3的血清水平也与多种疾病也有关，其在慢性炎症中发挥重要作用，其包括心脏疾病、肾脏疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和各种肿瘤疾病等[9]。

1.1 半乳糖凝集素-3与心肌纤维化

根据先前的研究，射血分数降低型心衰（HFrEF）、射血分数中间值型心衰（HFmrEF）、射血分数保留型心衰（HFpEF）中，其各类型的患者之间存在不同的生物标志物谱。HFrEF更多的是以心肌牵张为主，患者血清中升高的生物标志物主要为B型利钠肽（BNP）、肾损伤分子-1（KIM-1）、肌钙蛋白-I（TnI）、红细胞和血红蛋白。在HFmrEF中，其标志物与炎症和心肌牵张均相关，包括血红蛋白、红细胞、BNP、Gal-3、内皮素-1和syndecan-1。而在HFpEF中，其主要的生物标志物以炎症为主，如hsCRP、ST2、cystatin C、Gal-3等。在心力衰竭的发生发展中，心肌纤维化是其最重要的病理改变，其特征改变为心肌细胞肥大、炎症、细胞外基质生成增加和心肌细胞死亡。在正常的心脏组织中，Gal-3的表达水平非常低，而心肌一旦损伤时，Gal-3的诱导表达会迅速增加，其持续的过度表达会导致心肌纤维化[10]。Gal-3可激活静息的成纤维细胞转化为产生基质的成纤维细胞，并加剧内皮细胞损伤，这促使心脏重构和功能障碍[11-12]。在刘云[13]等的大鼠实验中观察到，持续心包内灌注Gal-3可显著增加转化生长因子-β（TGF-β）表达和Smad-3磷酸化，并诱导心肌纤维化和心肌肥厚。这证明了Gal-3在心肌纤维化的发生发展中扮演了重要的角色。在心肌、成纤维细胞和巨噬细胞的细胞外基质中有Gal-3的主要结合位点。Gal-3在损伤部位被释放，激活静息的成纤维细胞，使其成为产生基质的成纤维细胞。Gal-3在成纤维细胞活化的过程中的作用主要包括增加细胞骨架蛋白（如I型胶原）的合成，抑制基质金属蛋白酶的活性等，这表明Gal-3参与了心肌纤维化过程的启动和发展。心肌纤维化后的一系列变化将会造成心室重塑，重塑后的心脏其收缩、舒张功能将下降，心律失常发生率、心力衰竭发生率、因心衰再住院率及死亡率均会上升。

1.2 半乳糖凝集素-3与醛固酮

醛固酮是肾上腺分泌的一种类固醇激素，其主要作用为调节机体盐和液体的稳态。其在心脏疾病中扮演的角色已在近40年被广泛研究，而近期研究发现，醛固酮引起的炎症和纤维化反应需要Gal-3的参与。而在接下来的研究中也证实了，Gal-3与醛固酮相关的致死性心血管事件的风险有显著的相互作用。Gal-3似乎可以通过升高血浆醛固酮浓度来增加的CV死亡风险[14]。在原发性醛固酮增多症患者中观察到对心肌炎症和纤维化的易感性增加，表明醛固酮可能诱导Gal-3分泌。随着对于Gal-3与血浆醛固酮之间的关系与心血管疾病之间相关性的研究的进展，我们也意识到尽早应用醛固酮受体拮抗剂对减缓心血管疾病发生发展，改善患者预后可能是有极大意义的。

1.3 半乳糖凝集素-3与心律失常

心房颤动（Atrial fibrillation，AF）是目前临床最常见的心律失常类型，同时也是缺血性脑卒中、心力衰竭最主要的原因之一。AF常发生在器质性心脏病，尤其是心房增大的患者中。发生AF时，心房存在解剖的变化，这些变化包括拉伸、重塑、炎症、氧化应激和纤维化。其中炎症和心脏纤维化被认为是AF发生和维持的主要因素。据报道，即使进行复律后，AF的复发率仍很高（71%-84%）[15]。而研究发现血浆Gal-3浓度升高与导管消融后AF的发生和复发呈正相关[16-17]，也就是说血浆Gal-3水平越高，AF的复发率就越高。AF的进展与患者死亡率、致残率的增加以及不良心血管结局显著相关。在一项为期3年的研究中发现，病情进展的AF患者的血清Gal-3水平高于非进展的AF患者，且在调整了其他潜在的混杂危险因素后发现血清Gal-3浓度与AF进展显著相关[18]。这证明了Gal-3在房颤的发生发展以及预后中扮演了重要的角色。而近期的一些研究也提出了心脏炎症和氧化应激可能是AF患者纤维化通路发展的关键因素。而对于其他类型的心律失常与血清Gal-3水平的关系，现阶段的研究尚存在争议。因为Gal-3引起的心肌纤维化造成的心脏结构重构的作用，目前的研究是相对明确的，但其是否在电生理重构中扮演重要角色尚且不明确。在一个Gal-3基因敲除的大鼠实验中观察到，Gal-3基因的缺失对室性心动过速（VTAs）的严重程度并没有明显影响[19]。而在另一项缺血性扩张性心肌病实验中却观察到，Gal-3可能预测缺血性扩张型心肌病患者心律失常风险，并可能进一步改善缺血性心肌病患者的风险分层[20]。因此，对于Gal-3是否在其他特定类型心律失常的发生中起到作用，或其是否有判断严重程度及预后意义，尚且需要进一步研究与探讨。

1.4 半乳糖凝集素-3与急性冠脉综合征

Gal-3在急性冠脉综合征中，可能扮演着三个重要的角色：（1）其活化后直接参与动脉粥样硬化斑块的形成。单核细胞来源的巨噬细胞是与动脉粥样硬化病变相关的主要炎症细胞，而Gal-3是活化巨噬细胞的组成性标记物。在多个研究中发现，Gal-3在高胆固醇血症动物的主动脉和人类动脉粥样硬化病变中过表达，因此，Gal-3可被认为是急性冠脉综合征患者的罪犯血管的潜在生物标志物。且在Gal-3基因敲除的小鼠中研究中观察到，即使已经建立了促纤维化干扰，心脏和血管重构等模型，但在这些小鼠中几乎没有观察到动脉粥样硬化[21-24]，这表明Gal-3可能在冠状动脉粥样硬化性心脏病中扮演了重要的角色。（2）其作为炎症因子，可诱导动脉粥样硬化斑块的不稳定性。研究表明，在炎症组织环境中，Gal-3调节炎症和免疫反应，可能促进包括淋巴细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞的活化，从而会导致动脉粥样硬化斑块的不稳定，进一步激活巨噬细胞的泡沫细胞的形成。在一个实验中观察到越不稳定的病变处，显示出更强的Gal-3信号[25]。此外Gal-3还能使血管平滑肌细胞去分化，并促进斑块的易损性和急性冠脉综合征的发生。因此抑制Gal-3不仅能减少斑块体积和M2巨噬细胞活化，还能减少斑块的不稳定性。（3）血小板活化及其引起的血管内血栓形成是急性冠状动脉综合征的特征性过程，而血小板高反应性是导致动脉血栓事件发生率和死亡率增加的重要危险因素。Gal-3可结合并激活Dectin-1，使脾脏酪氨酸激酶磷酸化，从而增加Ca2+内流、蛋白激酶C激活和活性氧产生，从而调节血小板高反应性，从而促进急性冠脉综合征的发展进程。

另外，在急性冠脉综合征患者中，高Gal-3的患者表现出更多的炎症，他们也会发展成更大的梗死，进而降低左室射血分数。在急性冠脉综合征患者中阻断Gal-3不仅可以逆转动脉粥样硬化过程，还可以减缓心力衰竭的发展和进展。

2 总结

BNP及NT-proBNP对于射血分数降低型心衰的诊断已非常明确，但其对于射血分数保留型心衰的诊断欠敏感，并且对于心衰的危险分层及预后，Gal-3可能更具有意义。临床上对于心肌纤维化的诊断，心脏核磁因其高昂的价格不能作为常规筛查，而心肌活检作为一项有创性检查，尚不能普及，因此Gal-3可能是一种无创且临床易获取的识别早期心肌纤维化的一个指标。值得注意的是，与其他已建立的新型心血管生物标志物（如NT-proBNP、GDF-15、ST2）相比，Gal-3的生物学变异性较低，血清Gal-3浓度可能与其他心血管疾病危险因素之间的相关性更强。目前对于Gal-3研究已经到达靶向药物阶段，但仍在继续研究中，具体疗效尚未确切，其中修改后的柑橘果胶（MCP）是目前研究中效果最好的果胶，有报道称MCP可阻断Gal-3诱导的作用，从而预防急性肾损伤、急性肝损伤和肺纤维化[26-28]。此外，它还能阻断醛固酮诱导的肾脏和心脏纤维化[29]。因此，在未来的研究中，如果能够直接靶向Gal-3的治疗，则可能成为未来预防和治疗心血管疾病的主流策略，大大提高心血管疾病的治疗效果，并降低因各种心血管疾病的住院率，为提高生存质量及生存率提供可能。