抗病毒治疗促进失代偿期乙型肝炎肝硬化再代偿研究进展

黄惠娅

（都安县人民医院，广西 河池，530700）

慢性乙型肝炎（CHB）是当前临床中一种常见型传染类疾病，当其发展成肝硬化后，便有可能出现肝功能失代偿，并且还易诱发肝细胞癌（HCC），特别是乙型肝炎病毒（HBV）快速复制者，上述情况更为突出。一般情况下，失代偿会有诸如肝性脑病、腹水及黄疸等表现。有报道[1]指出，没有接受治疗的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，其生存率仅13～36%（5 年）。另有研究[2]发现，通过对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者实施抗病毒治疗，能够对其肝脏功能进行有效改善，减少门静脉高压相关并发症的发生，防止肝移植，与“代偿期肝硬化”相似，认为是失代偿肝硬化的“再代偿”。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年）》指出[3]，伴随抗病毒药物的不断推新，许多失代偿期乙型肝炎肝硬化患者给予抗病毒治疗后，能够向代偿期肝硬化逆转，突出表现为白蛋白水平升高，无严重并发症（肝性脑病、腹水等）出现，凝血酶原时间明显缩短等，并且在无需肝移植的情况下，同样能够长时间存活，此情况即为“肝硬化再代偿期”。本文就失代偿期乙型肝炎肝硬化患者在抗病毒治疗后的再代偿研究情况探讨如下。

1.部分失代偿期乙型肝炎肝硬化患者经抗病毒治疗后能够实现肝硬化再代偿

有报道[4]以失代偿期乙型肝炎肝硬化患者为研究对象，分别采用阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）治疗，对比其疗效及安全性；通过开展为期2 年的随访，结果得知，ETV 组基线存在肝性脑病患者的临床改善占比为76.5%，ADV 组为42.8%，此外，ETV 组基线存在腹水患者出现腹水逆转率为40.7%，而ADV 组为36.2%。有研究[5]围绕失代偿期乙型肝炎肝硬化（腹水）患者，连用富马酸替诺福韦酯（TDF）2 年，结果发现，出现失代偿逆转占比为48.5%。从一项为HBV 相关失代偿期肝硬化患者为对象，对其开展为期10 年的随访观察得知[6]，持续病毒学应答（MVR）密切相关于拉米夫定（LAM）或ETV 的长、短期无移植生存，即便是在失代偿后，MVR 所具有的益处仍能够维持8年之久；伴随时间的不断推移，MVR 患者的肝功能随之改善。有研究[7]发现，长期性给予抗病毒治疗，能够对HBV 复制进行有效抑制，促进肝硬化再代偿；另外，通过将失代偿期患者对肝移植相应需求时间的延长，甚至能够达到防止肝移植的情况发生，最终促进其无移植生存率的提高。所以，我国《慢性乙型肝炎防治指南》建议失代偿期乙型肝炎肝硬化患者（HBsAg阳性）给予抗病毒治疗。

2.失代偿期乙型肝炎肝硬化患者通过抗病毒治疗后实现肝硬化再代偿的机制

2.1 改善肝脏功能

有学者[8]选取失代偿性乙型肝炎肝硬化患者，分别采用ETV、LAM 与替比夫定（LdT）进行长期性治疗，结果发现，通过开展为期2 年的治疗后，患者的低白蛋白血症得到改善，胶体渗透压得到提高。从一项meta 分析中发现[9]，分别用ADV、ETV、LAM 对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者进行为期1 年的治疗，结果得知，ADV Child-Pugh（CTP）评分下降≥2 分的占比为72.1%，ETV 为48.5%，LAM61.4%，较未治疗组，LAM 组占比更高。需要指出的是，肝功能减退实为失代偿期肝硬化的典型病理生理改变，通过给予抗病毒治疗后，患者的血浆白蛋白水平能够得到明显提高，腹水发生率降低，肝脏功能得到明显改善，最终实现肝硬化再代偿。

2.2 降低门静脉压力

有研究[10]指出，门静脉高压实为失代偿期肝硬化的另一常见型病理生理改变，同时还是诱发一些肝硬化并发症的典型病理根基所在；此外，门静脉高压也是肝硬化自代偿期向失代偿期进行转变的促进力，当出现比较严重的门静脉高压时，易引发反复性或者较难控制的失 代偿期肝硬化并发症，显著降低患者的无移植生存率。有学者[11]经研究发现，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者通过实施抗病毒治疗后，所实现的再代偿，密切相关于门脉压力的下降。有学者[12]围绕门静脉高压症患者，经研究发现，HVPG 经非药理学或者（和）药理学方法，与基线相比，能够显著下降（20%），因而有助于失代偿、低出血风险的大幅降低，最终可达到降低死亡率的目的。有研究[13]以乙型肝炎肝硬化患者（17 例）为对象，失代偿期6 例，代偿期11 例，将HVPG≥10mmHg、HBeAg 阴性作为研究指标，全部患者在没有给予抗病毒治疗前实施HVPG 测定，发现16 例患者存在HVPG 下降，6 例失代偿期患者的HVPG 下降16.2%；另外，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者通过给予抗病毒治疗后（1 年），5 例达CTPA 级，HVPG 都下降超过20%。肝硬化食管胃静脉曲张出血的发生、进展及预后，与HVPG 之间存在紧密联系。有学者[14]以乙型肝炎肝硬化患者115 例为研究对象，其中，既往存在出血史为62 例，在研究结束时，抗病毒组的出血率为10.2%，较对照组低（28.7%），通过多因素Cox 回归分析得知，抗病毒治疗紧密相关于消化道出血。

3.部分失代偿期乙型肝炎肝硬化患者在抗病毒治疗后可实现肝硬化逆转

近年，肝硬化逆转已经成为临床研究的重、热点，许多临床研究结果证实，通过开展有效的病因治疗，能够对肝纤维化/肝硬化进行有效逆转。有研究[15]通过对慢性乙型肝炎患者治疗前、后（LAM）的肝穿刺标本特征进行细致观察，提出肝纤维化逆转征象主要有两种，分别为血管改变与原、肝细胞再生，即肝脏修复复合体。

从既往研究中发现，肝纤维化逆转实际就是肝组织学病理Ishak 肝纤维化评分治疗前、后相比，下降≥1 分。通过实施抗病毒治疗，能够实现肝纤维化逆转（乙型肝炎肝硬化患者）。有研究[16]将乙型肝炎肝硬化初治患者202 例作为研究对象，其中，失代偿期、代偿期分别为107 例、95 例，采用ETV 进行治疗（5年），结果发现，37 例患者的肝脏组织学得到改善（肝组织活检结果，基线与治疗结束时）。尽管通过开展有效的病因治疗，能够较好的逆转肝硬化、肝纤维化，但最终能否改善临床硬终点，仍需继续进行循证医学研究。

4.小结

综上，当前在研究肝硬化失代偿患者再代偿方面，文献资料较少，无论是在再代偿的评估时间、评价指标上，还是在对其产生影响的因素及再代偿机制上，均未完全清晰。所以，进行肝硬化再代偿模型的构建，对较难实现肝硬化再代偿的人群进行早期识别，并探索更为有效且安全的治疗手段，促进患者的再代偿，将会是未来的研究重、热点。