子宫内膜异位症合并不孕相关机制与治疗的研究进展

宋 超，杨宝丽

( 1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

EMs简称内异症，其发病机制尚未完全阐明。经血反流植入学说由来已久，近年来的研究重点集中在郎景和提出的“在位内膜决定论”，即反流的经血和子宫内膜碎片能否在“异地”粘附、侵入、生长，在位内膜是内异症的关键因素。Trapero[1]等发现内异症的子宫内膜组织微环境中ATP的积累可能导致该病的两个主要症状：疼痛和不孕。2000年，Buyalos等人首先提出“Endometriosis Associated infertility”，即内异症性不孕症。据报道，40%-50%的EMs患者患有不孕症，不孕女性患有EMs占25%～50%，EMs女性不孕的发生率是可生育女性的6～8倍(腹腔镜检查发现妇女不孕的概率为9.0%～50.0%[2])。可见，EMs是育龄妇女不孕的主要原因之一。

1 子宫内膜异位症不孕的相关机制

研究表明，EMs引起不孕症的原因是EMs引起的盆腔解剖改变和输卵管结构或功能异常，干扰了配子和胚胎的运输。目前，从病理生理学角度探讨子宫内膜异位症患者不孕原因的学说有：前列腺素学说、自身免疫反应学说和内分泌学说。

1.1 前列腺素学说研究发现EMs腹腔液中的PG是由腹膜巨噬细胞和异位子宫内膜组织产生的，Sinreih[3]等人检测EMs患者和健康女性腹腔液中PGE2的浓度，结果显示内异症患者的腹腔液中PGE2的含量显著升高。腹腔液中PGE2的含量持续升高是由于内异症患者的两个正反馈通路，一个是腹膜巨噬细胞的PGE2-COX-2-PGE2 正反馈，另一个是异位内膜PGE2-雌激素-COX-2-PGE2正反馈。腹腔液中高水平的PGE2的病理生理改变过程会导致EMs发展。

异位的子宫内膜在子宫腔外粘附、种植和生长过程中，前列腺素(prostaglandin,PG)可以影响血管生成、细胞增殖、细胞粘附和迁移。整合素能促进细胞对细胞外基质中的蛋白质的粘附，并提高细胞的迁移和侵袭能力。在整个月经周期子宫内膜均表达，特别是整合素αvβ在胚胎与子宫内膜相互作用中起关键作用[4]。Huang等人[5]发现PG可以调节整合素-α5，-β1，-β3的表达和活性，从而促进内皮细胞的粘附和转移，限制了输卵管本身的蠕动功能，阻碍卵子的收集。异位病灶的上皮及间质细胞均受雌激素的影响，而PGE2能有效诱导异位的子宫内膜中的胆固醇合成雌二醇，进而导致异位子宫内膜的生长及种植；影响胚胎着床和发育，导致不孕和早期流产。同时，氧化应激过程中产生的前列腺素类物质还能抑制输卵管蠕动，使受精卵错过最佳着床时机[6]，导致不孕。

因此，前列腺素会使异位子宫内膜细胞的迁移能力增强，而正常子宫内膜细胞的迁移能力受到抑制，这为EMs合并不孕患者的临床诊治提供思路。

1.2 自身免疫反映与非EMs患者相比，EMs患者的子宫内膜具有明显的超微结构差异，可能导致子宫内膜基因调控异常和局部免疫功能改变，使子宫内膜容受性降低，胚胎着床率降低。

孙瑾[7]研究比较子宫内膜异位症合并不孕症组、单纯性子宫内膜异位症组和健康女性组不同抗体(抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体、抗绒毛膜促性腺激素抗体)阳性率发现，子宫内膜异位症合并不孕症组自身抗体阳性率明显高于单纯性子宫内膜异位症组和健康女性组。抗子宫内膜抗体主要作用在子宫内膜，因此受精卵在着床时容易出现异常行为，降低妊娠率。抗心磷脂抗体主要作用于血管内皮细胞，内皮细胞受损后，易形成血栓，进而胎盘等结构的血液供应受到破坏，容易导致流产和早产等不良妊娠情况的发生。抗绒毛膜促性腺激素抗体可使HCG的活性降低，使妊娠黄体形成障碍，难以维持妊娠状态。

根据钟晓阳、秦庆双、李苗[8-9]等人的研究中，综合发现不同的抗体通过不同的机制发挥致病作用，当机体处于免疫紊乱状态时，因精子内含异种蛋白，故会刺激机体产生抗体，进而引起炎症细胞的活化，最终引起不孕。

1.3 内分泌障碍正常月经周期和排卵均受下丘脑-垂体-卵巢轴调节。在正常月经周期中，卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)共同调节卵泡的生长、发育及成熟，在此过程中，卵泡所分泌的雌激素对下丘脑和垂体有正反馈作用，使 LH 峰形成，促使成熟卵泡排出。内异症患者性腺轴功能存在异常，对激素的敏感性发生改变，使卵泡期延长，卵泡生长速度减慢，排卵前雌激素水平降低。

Thiruchelvam[10]等研究发现，与其他类型不孕症相比，子宫内膜异位症合并不孕症患者的血清激素和自身免疫抗体存在异常，且差异显著，子宫内膜异位症越严重的不孕女性催乳素(PRL)水平越高[11]。有研究表明[12]，高水平的PRL与EMs患者的卵泡功能障碍和排卵障碍可能有关，表现为卵泡中期黄体生成激素(LH)降低，血清E2水平低下，这可能抑制促性腺激素释放激素(GnRH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌和释放，从而影响卵泡的发育、成熟和排卵。它还可以使LH受体的数量减少，引起卵泡对LH刺激的不敏感，容易导致未破裂卵泡黄素化综合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS)。LUFS主要表现为不排卵，卵泡不破裂，从而会致使腹腔液中所含孕酮的量减少。

在王蕾等人[13]的研究中，用促性腺激素释放激素激动剂治疗后，可以提高雌激素水平。随访显示，治疗后妊娠率明显增加，可见激素失调是该病的另一重要因素。

2 治疗进展

目前治疗EMs不孕症的方法包括期待疗法、药物治疗、手术治疗、药物联合手术治疗、及术后辅助生殖治疗，此外，还有中医、中西结合治疗等综合疗法。然而，子宫内膜异位症引起的不孕症可以说是多种原因和机制叠加的结果，表现出多因素的影响。期待疗法和单纯药物治疗虽能缓解临床症状，但不能解决患者不孕问题。单纯手术治疗可改善轻度EMs患者的妊娠问题，但对于重型子宫内膜异位症患者，手术后自然妊娠率接近于零[14]，且在术后妊娠的黄金时间一过仍存在异位病灶再次粘连和复发的风险。因此，下面主要对药物联合手术和医学辅助生殖技术治疗内异症性不孕进行阐述。

2.1 药物联合手术治疗腹腔镜是目前治疗内异症首选的手术方式。在切除病灶的同时，还可以纠正盆腔的异常解剖结构，了解输卵管通畅情况，对于输卵管闭锁者可以做造口术[15]。与其他手术方式相比，腹腔镜手术创伤小、痛苦少、恢复快。它不仅可以确诊，还可以进行临床分期(r-AFS)、最低功能(LF)评分及子宫内膜异位症生育指数( Endometriosis fertility index,EFI)评分。内异症复发率较高，为避免对卵巢功能损伤，不宜反复进行手术，故需联合药物治疗。术前用药可以减轻盆腔充血、缩小异位症病灶从而减轻卵巢损伤、降低手术难度和减少术中出血；并改善盆腔内环境、卵巢功能；术后用药可以去除残留的病灶，治疗微小的病灶，防止复发[16]。常用药物如促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、孕三烯酮、达那唑等。杨颖、邹建红[17-18]等的研究表明，腹腔镜手术联合GnRH-a治疗卵巢子宫内膜异位囊肿，可缩短手术时间和术后排气时间，减少术中失血量，而改善患者卵巢功能。机体内血清激素的水平得到改善，便可提升患者的妊娠率、减少术后疾病的复发。吴莺[19]等人的临床研究结果表明，腹腔镜联合避孕药治疗轻度子宫内膜异位症性不孕症疗效显著。因此，对于子宫内膜异位症性不孕的治疗，临床上多采用手术联合药物治疗的方案。

相关研究表明[20]，子宫内膜异位症生育指数评分(EFI)综合了年龄、病史、病变程度以及输卵管功能等因素，能够有效预测患者术后妊娠率。Zhang[21]等发现EFI分数为 7是一个重要的分界点，EFI评分≥7分的患者自然妊娠率明显高于EFI评分<7分的患者。方淑芬[22]等研究子宫内膜异位症患者腹腔镜手术后自然妊娠和妊娠结局的因素时，发现腹腔镜手术后患者一年内的自然妊娠率明显提高。因此，对于EFI评分7分以上者，首选手术后自然妊娠；而7分以下者应用药物联合腹腔镜手术治疗后应积极推荐采用辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)治疗。

2.2 辅助生殖辅助生殖技术对子宫内膜异位症的治疗非常有益，甚至是必要的，尤其是对不孕症患者。生育技术包括促排卵治疗、宫腔内人工授精和体外受精-胚胎移植，应根据患者的具体情况进行选择。

(1)促排卵治疗：受EMs症状的影响，患者盆腔组织有粘连，抑制了卵子的正常释放。此外，EMs可以降低卵巢功能，例如卵泡生长受到限制，排卵受到抑制等[23]。对于轻度EMs合并不孕症患者，腹腔镜术后及时促排卵可使优势卵泡数量增加，让更多卵子顺利进入输卵管，增加受精，黄体功能增强，从而提高受孕率[24]。研究表明促排卵治疗可以提高 EMs 患者术后的妊娠率，且术后1年内应用促排卵治疗后的周期妊娠率显著高于期待妊娠者[25]。

(2)宫腔内受精( intrauterine insemination,IUI)：宫腔内人工受精作为不孕症治疗方法之一，对于轻度EMs患者可增加妊娠机率，但IUI单周期妊娠率约为15%。在2014年ESHRE指南中指出，对于轻度子宫内膜异位症合并不孕患者治疗时应行促排卵IUI。促排卵IUI可增加优势卵泡的数量，使更多卵子进入输卵管，同时使多个卵泡不同步破裂，增加受精时改善子宫内膜容受性及增强黄体功能，从而提高妊娠率。

(3)体外受精-胚胎移植( in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)：适应症为重度子宫内膜异位症不孕者，或者其他方法(自然妊娠、诱导排卵、人工授精、以及手术治疗等)失败者；或病程长,EFI评分较低，高龄不孕者。但应注意的是，Lessey[26]亦指出，除非该病患者的疼痛程度已经影响了日常生活，或者我们在为患者行超声检查时发现子宫内膜异位囊肿快速生长或恶性特征，否则不应在IVF前对子宫内膜异位囊肿进行手术治疗。此外，莎如拉[27]在比较IVF-ET和卵胞浆内单精子注射术(ICSI)两种不同辅助生育技术治疗子宫内膜异位症不孕症患者时，发现两种技术的妊娠率与流产率等非常相似，因此这两种技术在临床上值得推广应用。

(4)ART联合药物治疗：对于III～IV期的EMs患者，在辅助生殖前使用GnRH-a可改善盆腔环境，提高临床妊娠率。研究表明，在IVF-ET前应用GnRH-a进行预处理3～6个月，可以增加卵子数量，改善子宫内环境，显著提高胚胎的植入率和妊娠率。可见GnRH-a可能在调节内分泌和免疫失调，改善局部炎性环境等方面发挥作用[28]。选择用药时间的长短应依据内异症患者病情的严重程度、卵巢功能的储备情况来进行调整。张巧利[29]等人研究发现辅助生殖前先用口服避孕药进行预处理，也可提高辅助生殖技术的受孕率。也有中医学者表示，中药在治疗子宫内膜异位症性不孕过程中有一定优势，在辅助生殖技术中也发挥着重要作用，通过提高排卵功能，降低抗子宫内膜抗体和提升子宫内膜容受性等来改善妊娠结局[30]。

综上所述，目前子宫内膜异位症合并不孕症的发病率呈上升趋势，确切发病机制仍在研究中，但现有的相关因素已经为我们今后的研究和诊治提供了全新的思路。在治疗时，期待治疗是不明智的选择。我们可先建议行内分泌检查，以排除其他不孕因素；然后可以进行腹腔镜手术检查诊治，以去除解剖学因素，手术后一年内是受孕的黄金时间。大多数临床研究支持ART辅助生育治疗。对于轻度EMs，实施COH-IUI不成功者，可再进行IVF-ET治疗；重度内异症者可以直接采用IVF-ET治疗，结合药物综合治疗，可有效改善妊娠结局，提高妊娠率。但在治疗上我们应注意个体差异性，选择最佳的治疗计划以达到最终目的。EMs是一种进行性疾病，容易复发，不孕症的治疗应做到速战速决。