莪术治疗卵巢癌研究进展

曹知勇 陈秋霞 方刚，3

(1天津中医药大学中西医结合学院，天津 301617；广西中医药大学 2广西壮医应用基础研究重点实验室；3广西高校壮医毒病研究重点实验室)

莪术是姜科姜黄属植物蓬莪术、广西莪术、浙江温郁金的干燥根茎〔1〕。中医药理论认为莪术性温，味辛、苦，归肝、脾经，具有行气破血、消积止痛之功效。常被用于癥瘕痞块，瘀血经闭，食积胀痛等症。现代药学研究发现，莪术含有的主要化学成分包括莪术挥发油和姜黄素类、甾醇类、酚酸类、生物碱类、多糖类等〔2〕。其中效果最明显、研究最多的就是莪术挥发油，而莪术挥发油中的最主要成分是莪术醇和莪术酮。现代药理学研究发现，莪术具有抗肿瘤、抗血栓、调血脂、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集等多种药理学作用。其中又以抗肿瘤的效果最为突出。卵巢癌具有难发现、难治愈、生存率低的特点〔3〕，严重威胁女性生命健康。近年来，研究者关于莪术治疗卵巢肿瘤的探索越发深入。本文就莪术治疗卵巢癌的情况进行总结。

1 基于网络药理学从分子角度探讨莪术治疗卵巢癌的可能性

1.1活性化合物筛选 登录中药系统药理学分析平台(TCMSP)http：//tcmspw.com/tcmsp.php，根据生物利用度(OB)值及类药性(DL)值进行活性化合物筛选。选择OB≥30%，DL≥0.11为莪术活性组分的筛选条件，将莪术中活性较高的成分筛选出来。见表1。

表1 OB≥30%，DL≥0.11莪术活性成分

1.2查找靶蛋白对应基因 筛选去除重复靶蛋白后，登录(uniprot)https：//www.uniprot.org查找靶蛋白对应基因。借助Cytoscape3.7.1处理得到图1。

1.3查找卵巢癌相关基因 登录https：//www.genecards.org/，查找卵巢癌相关基因。共发现6 423个基因与卵巢癌相关。与莪术化合物作用的35个作用基因进行对比，共拥有23个共同基因。借助Cytoscape3.7.1绘制图2。其中，PTGS2、NR3C1、NR3C2、AR、PGR关联度较高，可能是治疗过程中的关键靶点。

1.4莪术的网络药理学研究进展 网络药理学是近些年较为火热的一门新型药理研究技术，基于药物-化合物-靶点-基因-疾病网络，从分子角度探讨药物发挥作用的可能性，为基础研究提供预测性依据。本研究发现，莪术有7个化合物35个靶点蛋白与卵巢癌23个疾病基因相关，这23个共同基因可能就是莪术能够干预卵巢癌的机制原因。其中，莪术醇是莪术所有化合物中OB最高的化合物，异莪术醇排第二位。而常春藤苷是DL最高的化合物，DL高达0.75；也是化合物中基因靶点最多的化合物，其次是(-)-石竹烯氧化物、桂莪术内酯和异莪术醇，这与其他的网络药理学研究一致〔4～8〕。郑洋等〔4〕选择OB≥20%，DL≥0.14作为莪术活性的筛选条件探讨莪术的作用机制，构建的化合物-靶点-疾病网络，共与乳腺癌、肺癌、脑卒中、阿尔茨海默病、前列腺癌等102个疾病相关。其次，有12个基因富集在神经活性配体-受体相互作用信号通路上，有6个基因富集在烟瘾信号通路上，有7个基因富集在逆行内源性大麻素信号通路上。黄志琼等〔5〕基于网络药理学探讨莪术治疗阴道炎的作用机制，运用KEGG通路富集分析发现，莪术活性成分相关靶点PGR、CTSD、ESR1、RXRA、NCOA2能够参与雌激素信号通路、甲状腺激素信号通路，从而诱导雌激素的分泌，治疗妇科疾病。赖艳妮等〔8〕基于系统药理学探究莪术有效成分的药理作用机制时，发现莪术与肿瘤关系最为密切，其中乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、癌、肝脏肿瘤等均为Degree排名在前15位。且莪术靶蛋白主要与癌症途径过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)信号通路、癌症中的蛋白多糖、非小细胞癌和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)信号通路等通路功能有关。

2 基于知网文献探讨莪术治疗卵巢肿瘤

2.1文献调查 登录知网https：//www.cnki.net/，关键词搜索莪术-卵巢肿瘤、莪术醇-卵巢癌、莪术油-卵巢癌、莪术二酮-卵巢癌、莪术酮-卵巢癌。利用https：//sati-online.cn得到文献总数(去重后)：43篇。文献中卵巢癌出现23次，莪术油出现9次，是频率最高的关键词。从文献来源发表年份可以看出，文献大多发表年份较新，2019年发表的占据51%。

2.2莪术治疗卵巢癌 莪术具有行气破血、消积止痛之功效，基于药效，莪术与莪术药对组成的方剂常用于治疗癥瘕痞块。李有杰等〔9〕基于中医传承辅助系统的治疗卵巢癌方剂组方规律分析了治疗卵巢癌的185个处方，莪术使用频率高达44次，居第3位。莪术-三棱、莪术-桃仁、莪术-当归分别为卵巢癌常用药对的第2、第6、第8位。辛宇等〔10〕研究发现中药莪术、人参、苦参、雷公藤对卵巢癌的扩散和恶化表现出明显的抑制作用；而且莪术的主要成分莪术醇及人参皂苷Rg1、Rh2均具有抑制卵巢癌SKOV3细胞的作用。唐德才等〔11〕对蓬莪术、广莪术和温莪术含药血清进行药效对比研究。发现三种莪术均能抑制卵巢癌细胞HO-8910增殖及凋亡，其中又以温莪术作用最为显著。时晓霞等〔12〕、赵凡等〔13〕、尹刚等〔14〕几次实验利用药对莪术-黄芪对人卵巢癌细胞HO-8910原位移植瘤组织进行干预研究，发现莪术-黄芪对人卵巢癌HO-8910具有明显抑制作用，且伴随着基质金属蛋白酶(MMP)-2、FGF-2、BCL-2及VEGF 4种基因表达下降。另外，蔡冬燕等〔15〕研究发现，莪术还能有效增强卵巢癌化疗作用，降低化疗风险，抑制卵巢癌的进一步恶化。

2.2.1莪术油对卵巢癌的干预 莪术油是从莪术提取的混合物，其化学成分包含莪术醇、莪术二酮、榄香烯、莪术烯醇、异莪术烯醇等〔16〕。目前研究发现，β-榄香烯、莪术醇、莪术二酮、异莪术醇和莪术酮等是莪术油的主要抗肿瘤活性成分〔17〕。莪术油注射液是中国药典2005年版第二部收载的抗病毒药，在卵巢癌的临床治疗上已经得到证实，效果显著。梁丹等〔18，19〕使用莪术油注射液配合常规化疗干预卵巢癌时发现治疗组总有效率可以达到74.19%，超过紫杉醇类与铂类药物联合治疗的总有效率58.06%，提示莪术油注射液能够提高化疗疗效；同时还能减轻化疗不良反应，有更好的利用空间治疗卵巢癌。阮琼芳等〔20〕临床观察发现卵巢癌患者给予莪术油联合常规化疗能有效缓解患者疼痛，降低卵巢癌患者化疗引起的头晕、耳鸣、白细胞减少等不良反应的发生率，提高患者生存、生活质量。另有细胞实验证明，莪术油能有效抑制卵巢癌细胞。隆康健等〔21〕运用莪术油960、480、240、120 μg/ml 4个剂量组对体外培养的人卵巢癌SKOV3进行实验干预。发现在120～960 μg/ml剂量范围内，药物浓度越高，用药时间越长，则SKOV3细胞的形态破坏越严重，细胞抑制作用越强，细胞更接近于死亡。李艳芳等〔22〕研究发现莪术油不仅能够对SKOV3细胞产生抑制甚至凋亡癌细胞的作用。还能增加人卵巢癌SKOV3细胞对顺铂的敏感性，这为临床使用联合治疗提供了新思路；有研究〔23〕进一步发现莪术油联合顺铂用药对卵巢癌肿瘤的抑制具有潜在的协同作用。另外，李荣霞等〔24〕研究证实了莪术油对人卵巢癌顺铂耐药细胞有抑制增殖、诱导凋亡的作用，但是相关机制尚未研究清楚，可能与STAT3的表达有关。

2.2.2莪术醇对卵巢癌的干预 癌症的发生与信号通路的关系密不可分，PI3K/Akt信号通路是卵巢癌发病机制研究及治疗药物筛选的关键靶点之一〔25〕，因此，通过抑制PI3K/Akt信号通路可以达到治疗卵巢癌的可能〔26〕。戴凌虹等〔27〕研究发现莪术醇能抑制PI3K/Akt通路来抑制SKOV3细胞增殖、迁移及侵袭，并诱导其凋亡；而且莪术醇与LY294002联用后表现出良好的协同作用，比独用莪术醇时下调p-PI3K、p-AKT蛋白更为显著。此外，莪术醇还能干预到JAK2/STAT3信号通路，STAT3作为公认的癌基因〔28〕，在卵巢癌中呈现高表达。汤欣等〔29〕利用莪术醇人卵巢癌SKOV3细胞株进行干预实验发现，莪术醇能诱导癌细胞凋亡，抑制癌细胞的增殖。给药后，SKOV3细胞中JAK2和STAT3 mRNA的表达均下调，且和莪术醇浓度呈负相关。并且莪术醇能特异性地抑制酪氨酸激酶的活性，从基因水平抑制STAT3的表达，抑制STAT3的磷酸化，起到抗肿瘤的作用。

综上，近年来，卵巢癌的发病日益呈现高发状态，化疗是目前卵巢癌最有效的治疗方法〔30〕，但其预后差，不良反应大，寻找治疗卵巢癌的新方法及新策略意义重大。中国传统中药莪术属活血化瘀药下属的破血消癥药，具有行气破血、消积止痛的功效〔1〕，莪术、莪术药对都广泛存在于治疗卵巢癌的方剂中〔9〕。在莪术的所有化合物中，莪术醇的研究最多，而莪术醇又是莪术油的主要成分〔14〕。二者具有高度相似性的同时又具有区别，但二者都能很好地抑制卵巢癌细胞的增殖，治疗效果也经得住临床验证〔15，16〕。就网络药理学分析情况可知，莪术的靶点蛋白与卵巢癌疾病基因密切相关。但目前的实验研究证实度不高，这也是后期实验研究的一个方向。