急性胰腺炎并发静脉血栓的相关研究进展

罗文杰 赵嘉兴 马月 杨文仙 雷雯

昆明医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，昆明 650101

【提要】 近年来随着对AP研究的不断深入，AP并发静脉血栓包括常见的内脏静脉血栓和相对少见的下肢深静脉血栓、肺血栓及腔静脉血栓的诊治引起了人们的重视。本文就AP并发静脉血栓形成的相关研究进展做一综述。

静脉血栓包括内脏静脉血栓、下肢深静脉血栓、肺血栓及腔静脉血栓等，是坏死性胰腺炎常见且不可忽视的并发症。其中内脏静脉血栓是AP的常见局部血管并发症[1-2]，SAP时发生率高达57%，可导致门静脉高压甚至肝功能衰竭、消化道出血、肠缺血坏死等加重病情[3]。下肢深静脉血栓和肺血栓的发生率相对较低，分别为16%和6%[4-5]，但当发生肺血栓栓塞时，若不能及时识别及救治，往往会导致不良预后。目前AP并发静脉血栓的具体机制尚不清楚，临床表现缺乏特异性，其诊治需根据患者的具体情况多学科合作制定相应的治疗方案。本文就近年AP并发静脉血栓形成的相关研究进展做一综述。

一、发病机制和危险因素

越来越多的研究证据表明，影响静脉血栓形成的因素不仅仅局限于凝血系统，炎症被认为是各种危险因素触发静脉血栓形成的常见途径。在全身性炎症反应期间 CRP、IL-6 、IL-8 和 TNF-α水平升高增加了静脉血栓的发生风险，而炎症级联反应过程中血小板的活化增强了促血栓形成状态，最终导致了静脉血栓的发生[6-7]。Wu[8]和Long等[9]的研究发现，炎症递质如多磷酸盐、缓激肽等可能会直接激活接触系统(尤其是多磷酸盐与 Ⅻ因子的结合)，并启动外在凝血途径。AP是一种局部或全身的炎症反应，具备血栓形成的血流缓慢、血管内皮损伤和血液高凝状态三类主要因素(统称为Virchow三要素)[10]，炎症反应与静脉血栓的形成之间密切相关。AP并发静脉血栓的病理生理机制目前多归因于胰腺坏死、炎症细胞浸润、胰酶释放导致的血管内皮细胞损伤[5]，住院期间的制动、胰腺肿大、假性囊肿形成导致的局部血管受压、血流缓慢[11-12]，全身性炎症反应和炎症递质的释放导致凝血系统被激活等多种原因、不同途径共同诱发了AP患者静脉血栓的形成[13-14]。可见炎症和凝血系统可通过不同的激活途径耦合，最终导致静脉血栓的形成，但炎症机制说法仍需相关研究加以证实。

目前关于AP并发静脉血栓的研究多为病因学危险因素方面的研究，发现肥胖、酗酒、细菌性败血症、机械通气、急性肾损伤、血液透析是SAP并发静脉血栓的独立危险因素(P值均<0.001)[15]；男性、长期饮酒、吸烟、乳酸脱氢酶<500 U/L、血糖>10 mmol/L、既往深静脉血栓病史、感染坏死、器官功能衰竭与AP并发静脉血栓相关[4，16]；Rebours等[11]的多变量分析发现胰腺假性囊肿与内脏静脉血栓形成有关(P=0.008)；当AP患者合并有糖尿病、冠心病、高血压时并发静脉血栓形成的风险增加[17]。Toqué等[18]研究提出AP本身即为静脉血栓形成的重要危险因素，应列入到静脉血栓栓塞的风险评估中。但该研究认为下肢深静脉血栓和肺栓塞是AP的并发症这一观点证据不足。Ahmad等[15]对AP患者诊断后30 d内静脉血栓发生率的研究证实，AP是静脉血栓形成的危险因素，且静脉血栓的形成与AP的严重程度相关，SAP患者并发静脉血栓的概率高于非SAP患者(7.1%比2.8%)，其发生静脉血栓和肺栓塞的风险分别是非SAP患者的2.5倍和3倍，SAP是静脉血栓栓塞的独立危险因素。因此在临床实践中，针对存在多个危险因素的高危患者需密切监测病情变化，争取早识别、早诊断、早治疗。

二、临床表现和诊断

AP主要症状多为急性持续性上腹或左上腹疼痛，可放射至背部、胸部和左侧腹部，可有恶心、呕吐、腹胀、发热等伴随症状[19]。AP并发脾静脉血栓形成时常无明显症状，并发肠系膜血栓甚至肠坏死时的腹痛与AP本身引起的腹痛不易区分，查体发现脾脏增大或临床出现消化道出血时应警惕门静脉血栓形成[3]。Zhou等[20]研究发现，在并发静脉血栓的AP患者中，有25.0%出现了静脉曲张出血(1.9%)、持续性腹水(18.3%)、肠内营养不耐受症状(13.5%)，多在AP发病后4周时发生。当并发腔静脉血栓形成和肺血栓栓塞时可表现为颈部疼痛性肿胀、吞咽困难及心率、呼吸频率增快[21]，也可表现为突然出现的咳嗽、胸闷和进行性呼吸困难，伴中背部和腹部酸痛，嘴唇发绀，呼吸急促，双下肺野呼吸声减弱，双肺湿啰音[22]，需与AP并发急性呼吸窘迫综合征引起的顽固性低氧血症相鉴别。Ahmed等[23]研究发现，可触及的腹部肿块与内脏静脉血栓的存在相关。总之AP并发静脉血栓起病隐匿、临床表现缺乏特异性，症状明显者多表现为缺血器官的功能障碍，因此临床上当AP尤其是SAP患者出现不可用原发病解释的病情变化时，临床医师应警惕静脉血栓的形成，及时对患者进行针对性的评估和检查。

SAP患者病情危重且复杂，临床上常难以快速明确诊断是否发生静脉血栓。Zhou等[20]通过多变量回归模型分析发现，Balthazar CT评分、腹腔内压力、肠系膜上静脉血栓可作为SAP患者症状性内脏静脉血栓形成的预测因子，三者的预测模型受试者工作特征曲线下面积(AUC)可达0.842。Fei等[24]研究发现，血清淀粉酶、D-二聚体、APACHEⅡ组成的分类和回归树模型与凝血酶原时间相结合后，其预测AP诱发门静脉脾静脉血栓形成的AUC值为0.803，灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为78.0%、87.2%、64.0%、93.2%和85.2%，通过综合评估可对AP进行风险分层和协助诊断。影像学检查可快速明确诊断AP并发静脉血栓，但不同的检查方法各有优缺点，超声筛查不仅避免了造影剂注射，还可以在超声引导下处理AP的胸腹腔积液、假性囊肿等并发症；EUS在评估门静脉系统血流通畅性方面更有优势[3，25]。Maatman等[26]的前瞻性研究结果表明，AP患者下肢深静脉血栓形成时间为(44±30)d，病程中需定期行下肢深静脉超声检查监测有无血栓形成。因此，超声检查是AP病情危重不能至CT、MRI检查室行相关检查又需要反复评估病情患者的首选。但由于超声检查易受操作者技术及患者腹腔积液、肠气的干扰，目前CT增强扫描和MRI增强扫描在诊断静脉血栓、假性动脉瘤等局部并发症时仍占优势，不仅能协助明确诊断，还能明确病因、评估疾病严重程度，指导治疗，最终改善患者的预后[27]。MRI在评估胆道系统及胰管方面更有优势，且可避免辐射暴露，但其耗时长，而CT成像速度快、耗时短，是发生紧急情况时的首选方法，并发肺血栓栓塞、腔静脉血栓时，行CT血管造影可直观显示血栓栓塞部位和栓子大小及血管阻塞严重情况。因此，临床医师需根据患者的病情和具体情况选择合适的检查方法协助诊治。

三、治疗和预后

多项研究均发现静脉血栓的发生与AP患者的病死率增加和住院时间延长独立相关[15,17，28]。AP并发静脉血栓的治疗是AP患者综合治疗中的重要组成部分，是否行抗凝治疗需处理好血栓再通、血流重建与出血并发症之间的关系。有研究发现是否行抗凝治疗与内脏静脉血栓再通率之间差异无统计学意义[29-30]。Dumnicka等[31]的研究表明给予积极抗凝治疗有助于疾病的转归，且不增加出血风险及相关不良事件。Maatman等[26]的前瞻性研究发现，所有明确诊断为四肢深静脉血栓且无抗凝禁忌证的患者经抗凝治疗后均预防了症状性肺栓塞(0/29)，AP预防性抗凝治疗患者中仅21%(57个筛查事件中的12个)抗凝因子Xa浓度达标，达标患者中无四肢深静脉血栓形成。Zhou等[32]、Pagliari等[33]的研究表明内脏静脉血栓形成后是否行抗凝治疗与血栓再通率之间存在显著差异(P= 0.03)，预防性抗凝可在不增加出血风险的前提下减少内脏静脉血栓的发生率、改善临床预后。介入放射学中的诊断性血管造影可协助预防和治疗AP罕见但具有灾难性的并发症，因此，在患者情况允许、评估获益风险后可通过导管定向溶栓术和机械血栓切除术快速实现血管再通，避免缺血器官功能的进一步恶化[22，34]。SAP患者往往病情危重，针对该类患者血栓形成时是否行抗凝治疗尚无明确标准，不同部位血栓形成对患者的预后影响不同，需根据患者的具体病情制定个体化的治疗方案。

综上所述，SAP患者更易并发静脉血栓形成，目前针对并发静脉血栓形成的预防、诊治及预后已取得很大进展，但在是否行抗凝治疗及何时行抗凝治疗、如何权衡血栓再通与出血并发症之间的平衡关系等方面仍是今后研究的主要方向。SAP患者病情危重，临床实践工作中应结合患者具体情况，采取多学科合作，依据不同部位血栓的疾病进展特点及危险因素识别出高危患者，早期预防，争取在避免过度医疗的同时及时明确诊断，指导治疗，改善预后，使患者最大程度获益。

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