正电子发射计算机断层显像-CT在肺结核活动性评价中的价值

李多 吕平欣

《WS 196—2017 结核病分类》中将结核病分为结核分枝杆菌潜伏感染、活动性结核病和非活动性结核病，新增加了结核分枝杆菌潜伏感染和非活动性结核病[1]。结核分枝杆菌潜伏感染指机体内感染了结核分枝杆菌，但没有发生临床结核病，没有临床细菌学或者影像学方面活动性结核病的证据。结核分枝杆菌潜伏感染者是结核病发病的重点人群，将结核分枝杆菌潜伏感染者纳入分类标准中，有助于明确预防治疗的重点人群，提升对潜伏感染人群的防控力度。而将非活动性肺结核纳入分类标准，可以减少过度诊疗，降低医疗负担，对非活动性肺结核患者进行监控，有利于降低复发率。

目前，判断结核分枝杆菌潜伏感染及非活动性肺结核尚缺乏金标准。诊断为结核分枝杆菌潜伏感染者可能存在异质性，有些可能为亚临床感染状态。这类感染者进展为活动性肺结核的风险较高[2]；而一些影像学检查提示陈旧或治愈肺结核者可能会存在复发风险。近年来，如何早期发现和准确识别这类患者成为结核病防治研究的热点。18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层显像(PET)-CT能反映细胞的葡萄糖代谢程度，可以从代谢角度结合形态学层面综合评价结核病的活动性，为结核病活动性评价带来全新的思路。本文中，笔者着重对PET-CT在结核分枝杆菌潜伏感染者及结核病患者抗结核治疗后疗效评价、预后判断等方面的应用与价值进行综述。

一、PET-CT在结核分枝杆菌潜伏感染者中的应用

目前尚无可靠的检查方法和技术可以找到在机体内隐匿的结核分枝杆菌。因此，潜伏感染的诊断缺乏“金标准”。临床诊断结核分枝杆菌潜伏感染的技术原理是通过检测机体的结核病特异性免疫反应，包括结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)及γ-干扰素释放试验(interferon gamma release assay，IGRA)[3]。结核分枝杆菌潜伏感染可能不仅仅是一种结核分枝杆菌停滞状态。目前诊断为结核分枝杆菌潜伏感染者可能存在异质性，有些感染者体内结核分枝杆菌处于休眠状态；另一些感染者处于免疫控制下的结核分枝杆菌复制，是一种细菌和免疫动态平衡状态[4]。在小鼠模型中可以观察到，尽管细菌种群的大小保持稳定，但一个亚种群仍在持续复制[5]。潜伏性病变逐渐被激活，处于亚临床感染阶段，细菌负荷进一步增加，从而发生临床结核病[6]。在这种亚临床感染状态下，可能存在病变部位18F-FDG摄取增高，如果正确认识到这一点，可以在出现临床症状前进行早期治疗[6]。

一项对生活在南非的无症状HIV阳性感染者的队列研究发现，在通过IGRA检测阳性，诊断为结核分枝杆菌潜伏感染人群中，能够根据18F-FDG PET-CT结果识别出亚临床感染者。这项研究表明，肺内有18F-FDG摄取的浸润病变/纤维疤痕和有18F-FDG高摄取的结节提示患者为结核分枝杆菌感染的亚临床状态，40%的亚临床感染者进展为活动性肺结核，中位时间为32 d[2]。而一项猕猴的动物实验表明，结核病复燃的猕猴肺内肉芽肿结节更大，标准化摄取值(standard uptake value，SUV)更高[7]。这些结果表明，结核分枝杆菌潜伏感染者如有PET-CT18F-FDG高摄取病灶，则提示其发展为临床结核病的风险更高，需重点关注。

二、PET-CT在结核病复发预测中的价值

结核分枝杆菌能够以非活动状态(即休眠菌)长潜伏期于体内，因此，肺结核患者治愈后或体检发现陈旧性肺结核病灶的患者一生中均可能有结核病复发的风险。监测陈旧性肺结核复发是长期而困难的过程，识别哪些病灶具有高复发风险可以缩小监测范围，降低肺结核防控成本。一项研究纳入63例CT表现为陈旧性结核病灶的患者，PET-CT结果显示14.3%的陈旧性结核病灶的SUVmax≥1.5，相比SUVmax<1.5者，SUVmax增高患者年龄及病灶范围更大，而且有结核病治疗史的比例更高[8]。作者认为老年治愈结核病患者病灶18F-FDG摄取的增加可能代表了活跃的免疫和代谢过程，18F-FDG PET-CT扫描显示，SUV值较高的治愈结核病患者的陈旧性病灶可能具有更高的发展为活动性结核病的风险[8]。然而遗憾的是，这项研究中患者随访过程中均没有结核病复发(中位随访时间为38.5个月)，这可能与免疫正常人群结核病复发率低有关。

另一项研究纳入238例新诊断的肿瘤合并有陈旧性结核病灶的患者，肿瘤患者免疫受损，打破结核分枝杆菌与机体免疫间的平衡，容易导致结核病复发；患者接受1年以上的随访，其中22例结核病复发，复发患者基线18F-FDG PET-CT扫描结核病灶SUVmax明显高于非复发患者(5.00vs. 1.10；P<0.001)，以SUVmax为2.15区分复发与非复发患者，受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积为0.980，敏感度为90.5%，特异度为97.2%，阳性预测值为76.0%，阴性预测值为99.1%。阴性预测值非常高，意味着18F-FDG PET-CT扫描阴性是除外陈旧性结核病复发的可靠方法，可以大大缩小监测范围，提高检测效率。阳性预测值相对较低，是因为18F-FDG摄取不一定是结核分枝杆菌的复制，也有可能反映的是机体的免疫反应[9]。

另一项研究同样表明治疗结束时18F-FDG PET-CT扫描阴性可能提示结核病的治疗达到了杀灭结核分枝杆菌的效果，具有极好的阴性预测价值[10]。这项研究对完成抗结核治疗的患者在完成治疗后14 d内行18F-FDG PET-CT扫描，这些患者均无临床症状，细菌学阴性，约2/3的患者(33/53)肺内残留病变18F-FDG摄取程度高于纵隔，定义为有残留代谢活性病变；随访6个月，3例(3/33)有残留代谢活性病灶的患者复发，复发后18F-FDG PET-CT扫描显示复发病灶定位于残留代谢活性的病灶，无残留代谢活性病灶的患者无复发[10]。Malherbe等[11]研究表明，治疗后肺部病变18F-FDG的持续摄取与结核分枝杆菌mRNA的持续转录和结核病复发的高风险相关。这表明18F-FDG PET-CT具有用于确定结核病治疗中化疗充分性的潜力，从而可作为一种非侵入性方法，用于评估抗结核药物的治疗效果，以确定最佳治疗时长。

三、PET-CT在结核病变活动性评价中的应用

我国一直未建立肺结核活动性判断的科学评价体系，导致肺结核漏治或过治的现象时有发生，加重医疗负担及卫生资源浪费。影像学一直是结核活动性评价的重要方法之一。在临床工作中我们经常需要面对的问题是影像学检查发现的“陈旧性结核病灶”是否需要治疗，治疗结束后有些病变仍有“活动性”征象，是否需要延长疗程等问题。2020年发表的《肺结核活动性判断规范及临床应用专家共识》建议将CT扫描活动性判读结果分为活动性、活动性不确定和影像学稳定3个等级；活动性征象包括小叶中心结节、树芽征、病灶边缘模糊、实变、磨玻璃、空洞、支气管管壁增厚等；稳定性征象包括发生钙化的结节或斑块、纤细锐利的线状及条索状影，支气管扩张、肺气肿、胸膜钙化、净化空洞等；不确定征象包括未发生钙化的结核瘤、斑块状或境界清楚的不规则实变、肺不张、支气管闭塞或狭窄，胸膜不规则增厚与包裹等[12]。然而肺结核的慢性病程特点，往往可以出现活动性、稳定性及不确定征象的混合存在，CT扫描结核病灶征象的多样性及混合存在有时使肺结核的活动性评价很困难。PET-CT 能从细胞代谢层面反映结核病灶的活动性，猕猴动物实验表明病灶SUV与结核分枝杆菌菌落形成单位(CFU)相关[13]。Demura等[14]研究显示，CT扫描表现为活动性的病灶SUVmax明显高于无活动性征象的病变，将SUVmax阈值设为4.0可以较准确地区分高分辨率CT上病灶有或无活动性征象，其准确率分别为100%和91.5%。18F-FDG摄取值与CT扫描的活动性征象有一致性，但是代谢显像能更直观地反映细胞代谢，有利于评价CT扫描表现为活动性不确定病变有无活动性。

抗结核治疗后，组织中的代谢变化先于形态变化，因此，PET-CT能比CT更早发现病变活动性的早期变化[15]。抗结核治疗后随访扫描SUVmax降低，表明治疗有效，治疗策略应继续；相反，SUVmax无变化或增加则表明抗结核治疗效果不佳，主张改变治疗方案[16]。

肺结核的病变通常是多灶和多形性的，在治疗过程中动态变化具有多样性，这对量化基于影像表现的疾病负担和疾病活动性提出了挑战。应用半自动技术可以量化复杂多发肺结核病灶的18F-FDG摄取，为结核病疗效评价提供量化指标[17]。两个评价耐药结核病疗效的小样本研究应用了PET-CT全肺定量(使用固定阈值)量化疾病负担随时间的变化，比放射科医师基于CT半定量评分评价治疗效果更可靠[18-19]。

综上所述，PET-CT有可能识别出结核分枝杆菌潜伏感染者中处于亚临床状态的患者，陈旧性结核病灶无18F-FDG摄取的患者复发风险低，PET-CT能早期评估抗结核治疗效果，SUV降低表明治疗效果好，无18F-FDG摄取可能提示治疗达到了杀灭结核分枝杆菌的效果，有望作为抗结核新药疗效评价及确定治疗时间截点的检查方法。

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