蜂蜜防治化疗性口腔黏膜炎的研究进展

方 颖，黄丽华，邵乐文

浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003

口腔黏膜炎是肿瘤患者放化疗后最常见的并发症之一，主要表现为口腔黏膜红斑和疼痛的溃疡性病变[1-2]。口腔黏膜炎在接受放射治疗的头颈癌患者中发生率高达100%；在接受大剂量化疗的患者中发生率达80%；在接受常规化疗的患者中发生率约为20%～40%[1,3]。口腔黏膜炎可引起吞咽困难、味觉改变、体质量减轻和继发性感染，这些并发症可使治疗复杂化，住院时间延长，生活质量下降[4]。为此，临床上采用各种药物治疗放化疗后的口腔黏膜炎，但目前尚没有确定有效的治疗方法，而且存在不同程度不良反应。有研究表明蜂蜜在防治放化疗性口腔黏膜炎、促进创口愈合、减轻疼痛等方面有较好的效果和应用价值[5-7]。鉴于此，笔者就蜂蜜防治化疗性口腔黏膜炎的作用机制和临床应用研究进展作简要综述，以期为临床护士和患者提供一种科学、便捷的方法，以更有效地预防和治疗化疗性口腔黏膜炎，保障患者化疗顺利进行，提高其生存质量。

1 蜂蜜对化疗性口腔黏膜炎的作用机制

1.1 蜂蜜的生物学特性

口腔黏膜炎发生的机制尚不完全清楚。就化疗而言，细胞毒性药物通过DNA复制和修复受损、细胞周期阻滞、DNA损伤和细胞死亡，影响包括口、喉和咽部在内的胃肠道所有快速分裂的上皮细胞。目前，关于口腔黏膜炎的发展及其防治策略有多种解释模式[8]。在学术界得到广泛认可的是，按时间顺序分5个阶段解释的发病机制，即起始期、损伤反应期、信号放大期、溃疡形成期和愈合期。开始时，放疗和/或化疗诱导细胞损伤和自由基的产生，导致基底上皮细胞死亡；然后是炎症因子增加，细胞凋亡；多种途径造成细胞损伤，导致组织变薄；促炎细胞因子上调引起黏膜溃疡，加速继发感染；最后一个阶段，上皮细胞增生，细胞和组织分化[3，9]。而蜂蜜具有的高糖特性赋予了蜂蜜吸湿性，容易脱水，阻止细菌和其他微生物，表现出抗菌性能。蜂蜜pH值为3.2～4.5，呈酸性，而细菌适宜生长最佳pH值在7.2～7.4之间，因此蜂蜜在未稀释时能够抑制大多数细菌生长[10]。蜂蜜具有的抗微生物特性，可能有利于防止继发感染[11]。蜂蜜具有高渗透性，能使溃疡水肿减轻、促进创面愈合，有较强的杀菌作用，有效缩短治愈时间。据报道，蜂蜜作为敷料可以有效促进创口愈合[12]。创口愈合的效果被认为主要是由低水平的过氧化氢的产生介导的，与稀释蜂蜜相比，全效蜂蜜葡萄糖氧化酶活性较低，因此产生的过氧化氢水平也较低[13]，利于溃疡愈合。

1.2 蜂蜜的中药性能

从中医学角度，化疗性口腔黏膜炎可分为阴虚火旺型、湿热内盛型和脾胃虚弱型，需采取滋阴降火、清热利湿化痰、健脾补气的治法[14]。化疗药物为峻猛药毒之邪，使脾胃受损，耗气伤阴、伤津，虚火上乘；或热毒内伏心营，循经上扰而发病[15]。《本草纲目》对蜂蜜的性能做了详尽的说明：“清热也，补中也，解毒也，润燥也，止痛也。生则性凉，故能清热；熟则性温，故能补中；甘而和平，能解毒；柔而濡泽，故能润燥。”指出蜂蜜能治疗溃疡、口部等疾病。

2 蜂蜜在化疗性口腔黏膜炎防治中的应用现状

2.1 蜂蜜对化疗性口腔黏膜炎的预防效果

Sedighi等[16]共纳入48例7～16岁急性白血病患儿，对照一组采用常规护理，指导患儿化疗期间保持牙周和口腔卫生，高蛋白饮食、软食，早晚用软毛牙刷刷牙90 s；对照二组在对照一组的基础上，早晨、餐后和睡前用60 mL等渗盐水漱口30 s；实验组在对照二组基础上每日早晨、餐后和睡前用等渗盐水漱口后，再用60 mL蜂蜜漱口30 s。结果显示，实验组患者口腔黏膜炎的发生率为0，对照二组发生率为25%，对照一组发生率为75%，差异有统计学意义(P<0.001)，而对照二组的口腔黏膜炎严重程度与对照一组相比，差异无统计学意义(P=0.569)。Khanjani等[5]的单盲临床试验中，共纳入53例18周岁以上首次接受化疗的急性髓细胞白血病患者(排除M3)，随机分为三组，对照一组患者仅接受常规预防黏膜炎的护理，包括口腔卫生培训、遵医嘱服用氟康唑胶囊以预防真菌和细菌溃疡及相应护理；对照二组在对照一组的基础上，每天刷牙2次，每次至少90 s，每天使用牙线1次，每天3次用60 mL的等渗盐水漱口，持续30 s；实验组在对照一组的基础上，每餐前后和睡前使用蜂蜜漱口液，每次持续30 s，蜂蜜与水的比例为1∶20。研究表明，蜂蜜漱口液能有效预防口腔黏膜炎的发生，减轻口腔黏膜炎的严重程度。倪高翔等[17]对120例使用5-氟尿嘧啶的结直肠癌化疗患者进行研究，对照组给予入院宣教、饮食指导、生活习惯指导、口腔护理、出院指导等常规护理；实验组在对照组的基础上给予口服纯天然蜂蜜10 mL，在口腔中保持至少1 min后吞咽，每天4次。结果显示，实验组患者的口腔黏膜炎发生率低于对照组(P<0.05)，在口腔黏膜炎患者中，实验组患者恢复时间短于对照组(P<0.05)。方颖等[18]对98例接受化疗的白血病或淋巴瘤患者进行研究，对照组予常规口腔护理，每日晨起、三餐后、睡前予碱性漱口水漱口，每次10 mL，含漱1 min，保持口腔清洁，给予饮食指导等；实验组患者口腔黏膜表面给予涂抹蜂蜜，每6 h 1次。结果显示，实验组患者口腔黏膜炎的发生率为10.20%，对照组为28.57%，差异有统计学意义(P<0.05)；两组开始发生口腔黏膜炎的时间和口腔黏膜炎的严重程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。国内外相关研究中，蜂蜜在降低化疗性口腔黏膜炎的发生率上有一致的结果，但在降低口腔黏膜炎严重程度上仍然存在争议。各项研究中蜂蜜的产地、花蜜来源、成分等各不相同，蜂蜜的使用方法也存在差异，未来期待更多高质量、大样本的临床试验以验证其效果。

2.2 蜂蜜对化疗性口腔黏膜炎的治疗效果

2.2.1单纯蜂蜜治疗

Singh等[6]对100例接受化疗且患有口腔黏膜炎的患儿进行观察性盲法研究，对照组患儿采用常规的镇痛和抗菌凝胶治疗，实验组患儿给予蜂蜜局部应用在口腔黏膜上，每天分别于8:00、12:00、16:00、20:00，涂抹1～2 mL蜂蜜，研究结果显示，实验组患儿口腔黏膜炎的严重程度低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，口腔黏膜炎干预时间少于对照组。Bulut等[19]共纳入83例接受放化疗的白血病或淋巴瘤患儿，对照组给予常规口腔护理，实验组患儿口腔黏膜炎发生后使用蜂蜜进行口腔护理，方法为在患儿整个口腔涂上蜂蜜，每天4次，每6 h 1次，使用21 d。研究结果显示，实验组患儿口腔黏膜炎的严重程度和恢复期低于对照组，但该研究缺乏随机化。Friend等[20]对11个数据库进行了文献检索，找到4篇关于探索蜂蜜用于治疗儿科肿瘤患儿化疗相关黏膜炎的论文(C级)，证明蜂蜜在预防和治疗儿科肿瘤患儿的口腔黏膜炎上是一种有效的措施。Yang等[21]通过Meta分析，评估蜂蜜治疗化疗/放疗引起的中重度口腔黏膜炎的效果，共纳入17项随机对照试验，共1 265例患者，结果显示，蜂蜜治疗组提高了化疗/放疗诱导的中重度口腔黏膜炎的治疗效果。关于蜂蜜治疗化疗引起的口腔黏膜炎的效果研究国内相对较少，国外相关研究虽然取得了较好的结果，但研究设计存在一定的不足之处，且研究对象主要集中在儿童患者，因此，蜂蜜治疗成年患者化疗引起的口腔黏膜炎的效果需要开展更多高质量的实验性研究来进一步探讨，使之成为临床决策可靠的证据。

2.2.2蜂蜜混合物治疗

Abdulrhman等[22]对90例急性淋巴细胞白血病合并2级和3级口腔黏膜炎患儿进行随机对照临床试验，以评价蜂蜜及蜂蜜、橄榄油、蜂胶提取物和蜂蜡的混合物外用治疗口腔黏膜炎的效果，结果显示，蜂蜜组2级口腔黏膜炎的恢复时间显著减少(P<0.05)；在3级口腔黏膜炎中，蜂蜜组和混合物组的恢复时间差异无统计学意义(P=0.61)，但与对照组相比，蜂蜜组或混合物组的愈合更快(P<0.01)。在两种级别的口腔黏膜炎中，蜂蜜组产生的愈合速度都比混合物组或对照组快(P<0.05)。研究表明，蜂蜜对2级、3级化疗诱导的口腔黏膜炎患者愈合更快，建议在未来针对化疗诱导的口腔黏膜炎的治疗试验中使用蜂蜜。Raeessi等[23]对75例受试者进行双盲随机临床试验，比较蜂蜜加咖啡、蜂蜜、局部类固醇三种方案对化疗性口腔黏膜炎的治疗效果。结果显示，3种治疗方案均可减轻病灶的严重程度(P<0.05)，蜂蜜加咖啡组减轻程度最佳，蜂蜜组和类固醇组分列二、三名。这项研究的结果表明，蜂蜜与咖啡联合疗法作为一种辅助治疗，可使口腔黏膜炎在短时间内被成功治疗。王晓萍等[24]的研究表明，重组人粒细胞集落刺激因子、蒙脱石散和蜂蜜的混合糊状物治疗化疗患者口腔溃疡较单用重组人粒细胞集落刺激因子或蒙脱石散，疗效更优。郑肖芬等[25]的研究表明，重组人粒细胞集落刺激因子、蒙脱石散和蜂蜜联合应用，治疗左旋门冬酰胺酶化疗后引起的口腔溃疡，疗效较佳。国内外相关研究显示一些蜂蜜混合物对化疗引起的口腔黏膜炎也有较好的效果，也是一种候选干预方法，但其制作上相对蜂蜜复杂。除了对预防和治疗口腔黏膜炎的疗效进行分析外，值得注意的是，蜂蜜混合物可能含有许多药理活性分子的物质，有可能干扰化疗，导致化疗的疗效受损，基本治疗的有效性是否受到损害，这也应该是未来研究的问题。

3 结语

基于当前研究进展，蜂蜜在预防和治疗化疗所致的口腔黏膜炎上具有一定的应用价值，但国内外相关研究结果有部分相互矛盾或存在不足之处，未来需开展更多大样本的随机对照、多中心临床试验，进一步深入探讨，以期为临床护士和患者提供一种科学方便有效的方法，减轻患者痛苦，提高其生存质量。