壳聚糖药用制剂及其应用的研究进展

邹兴龙，陈柱先，孙娟娟，蔡江滢，苏 露，马 薇，傅思武

(西北民族大学 医学部，甘肃 兰州 730030)

壳聚糖(chitosan，CTS)是以2-氨基-β-D-葡萄糖残基为基本单元，通过β-1，4糖苷键之间进行链接而聚合成的新型多聚体。它广泛存在于鱼虾、昆虫和螃蟹等节肢动物的外壳中[1]。目前，CTS已广泛应用至制药技术的各个领域，包括片剂、脂质体，凝胶和微球等控释制剂。作为口腔、鼻腔和眼睛的黏合剂或渗透促进剂，被用于口腔黏膜给药，基因治疗给药系统等[2-4]，逐渐成为近年来新型微生态药用制剂研究的热点。

1 壳聚糖(CTS)药用制剂

1.1 壳聚糖微球

壳聚糖微球(chitosan microspheres，CTS-MP)是一种新型药物化学载体，由于其具有的独特优势而被广泛研究和关注，在医学、化工及生物等领域展示出广泛的应用前景。同时，它具有安全无毒性，生物相容性，化学稳定性等[5-6]诸多优点，能够有效降低对各种药物的物理刺激，提高对药物的吸收效果。由于CTS-MP的药物黏附性好， 表面富有多种生物基团，能够在各种运输途径中自动嫁接基团，装载各种类型药物，使得各种药物的投递方式变得更加灵活方便。

通过喷雾干燥技术，以CTS为主要载体，制备黄芪多糖(astragalus polysacharin，APS)微球[7]。实验结果表明，APS/CTS微球体外药物缓释作用稳定，有效延长药物作用时间，且能够减轻药物对鼻黏膜过敏症状，解决了普通鼻用制剂生物利用度低，患者顺应性差等缺点。

1.2 壳聚糖脂质体

脂质体(liposomes)是一种类似于脂质双层小分子薄膜层的微型固体囊泡，可将各种各类药物全部包封于其中，是良好的药物利用载体。

普通脂质体在工艺上存在着包封率低、生物利用度低等缺陷，而壳聚糖脂质体不仅具有较好的黏附性、生物可降解性、耐菌性，渗透安全性等一系列的生物学优点，而且还可以大幅度提高脂质体的包封率及其生物利用度。利用这些特性，已制备出一种外层为黏合剂聚合物，内层为聚乙烯吡咯烷酮/聚碳酸酯/药物的载药脂质体，且作为一种新的给药系统，该脂质体具有高黏附性，高渗透性和低毒性的优点，非常适用于口腔给药[8]。此外，脂质体在眼科及基因治疗等领域也被广泛应用，如通过制备曲安奈德壳聚糖脂质体滴眼液，为黄斑水肿的治疗提供一种新路径与方向[9]。

1.3 壳聚糖涂膜剂

涂膜剂(paints)是近年来用于皮肤溃烂治疗的一种新剂型，可以维持持久的血药浓度。使用时，医生将壳聚糖涂膜剂涂于患者受创部位，利用膜中有机溶剂充分挥发后形成的一层白色薄膜保护伤口，同时释放出其成分中所含的有机药物，促进伤口恢复，还可以最大限度地减少患者在传统敷料和绷带使用及拆除过程中的痛苦。

验证复方氧氟壳聚糖沙星口腔溃疡膏涂膜剂疗效的临床试验结果显示，用复方氧氟壳聚糖沙星口腔溃疡膏外涂膏敷膜涂抹的溃疡试验组，治疗有效率达97.67%；而用传统氧氟必泰沙星口腔溃疡膏溃疡贴口外敷的对照组，治疗有效率为88.89%[10]。提示，与传统的治疗口腔溃疡药物相比，壳聚糖溃疡涂膜剂生物利用度更好，疗效更好。

1.4 壳聚糖复合药膜

CTS作为复合膜材料具有无毒、无刺激、良好的生物相容性和可降解性等生物学特性，对于皮肤溃疡和烧烫伤恢复的治疗效果尤为显著。

壳聚糖复合药膜是将各种中药的有效药用成分和CTS经微乳化及微胶囊技术混合后制成的复合药膜。 用壳聚糖中药复合药膜治疗下肢足部溃疡，疗效显著[11]。通过4个月的治疗，患者疼痛消失、溃烂部位痊愈，机体功能恢复。其原理是壳聚糖复合制剂的外观特性为溃疡面创造一个密闭而湿润的环境，使中药有效的化学成分从患者表皮上缓慢地释出，达到了“腐肉去除、疼痛消失、创面痊愈和无疤痕”的特殊疗效。

1.5 壳聚糖水凝胶

水凝胶(hydrogel)具有优秀的吸水特性，能够吸收大量的水而不溶于水。而CTS具有独特的可降解性、生物相容性和安全无毒等生理特性。壳聚糖水凝胶将二者相结合，在提高药物生物利用度的同时，还不会对药物效应产生影响。目前，各种以壳聚糖或其衍生物作为载体而制备的水凝胶被用于各个医用领域。 通过向壳聚糖水凝胶中添加纳米惠特洛克特制成可注射纳米惠特洛克特壳聚糖水凝胶(Ch-nWH composite hydrogel)，作为新型止血剂，将2% Ch～4% nWH composite hydrogel注射到大鼠肝脏和股动脉损伤模型中[12]。结果显示，在渗出和加压出血条件下，与空白对照组、注射壳聚糖水凝胶和Floseal(商业止血剂)相比，注射2% Ch～4% nWH复合水凝胶的血液凝固时间缩短、出血量最少，故能够在紧急情况下快速控制出血。HA-QCTS(羟基磷灰石-壳聚糖季铵盐)复合水凝胶除了具有优良的生物相容性，可降解性，能够促进伤口愈合外，还能杀死伤口部位的细菌，防止细菌感染[13]。

2 壳聚糖(CTS)的临床应用

2.1 抗感染

CTS在人体中具有很强的抗菌活性，对多种细菌和真菌的繁殖具有明显的抑制效果，但其抗菌机制比较复杂。目前认为，CTS的抑菌作用机制主要有以下几种:

2.1.1 壳聚糖与金属阳性离子的螯合作用：Ca2+、Mg2+和Zn2+等金属阳性离子与CTS之间容易形成螯合物，这些金属阳性离子是各类微生物细菌进行正常增生和新陈代谢过程所需的重要营养成分，当其与CTS螯合后，会抑制革兰阳性菌和细菌中孢子的正常增生和代谢形成，进而直接严重影响细菌微生物及其正常的新陈代谢，起到抑菌作用[14,16]。

2.1.2 阻碍细胞转录和翻译：小分子CTS在进入菌体后，不仅能结合细胞基质中的蛋白质，还能与DNA和RNA结合，进而阻碍细胞转录和翻译，导致菌体死亡[15-16]。

2.1.3 激发真菌的几丁质酶活性：几丁质是真菌细胞壁的主要成分，CTS激活真菌的几丁质酶活性，导致几丁质过度降解，细胞壁破裂，真菌死亡[17]。

2.1.4 壳聚糖与细菌表面的负电荷相结合：带正电荷的CTS分子和带负电荷的细胞膜之间的静电相互作用导致细菌细胞膜的通透性改变，引起细胞内物质大量渗漏，细菌死亡[15-16]。

2.1.5 壳聚糖吸附在菌体表面形成致密外膜：高分子量CTS与细菌表面的带负电荷蛋白质成分结合后，堆叠沉积形成聚合物密封膜，阻止细胞内外的营养物质交换，达到抑菌杀菌的作用[16]。

2.2 抗肿瘤

CTS的抗肿瘤活性表现在以下3个方面：1)CTS与肿瘤细胞表面多出的负电荷结合，导致肿瘤细胞无法生长繁殖；2)CTS诱导肿瘤细胞发生凋亡，抑制肿瘤细胞增殖；3)CTS调节机体免疫机制，增强机体免疫力。

CTS主要是通过启动癌细胞凋亡的机制而直接杀死人类的癌细胞，并且CTS还可以有效地提高和促进T-淋巴细胞扩散和增殖的能力，以及对癌细胞具有强有力的促凋亡作用，诱导促凋亡蛋白分子表达，使癌细胞死亡。例如，促凋亡蛋白分子Bax的上调和抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的下调[18]。硒酸壳聚糖能够通过线粒体途径诱导人肺腺癌细胞SPC-A-1凋亡，抑制SPC-A-1细胞的增殖，达到抗肿瘤的作用[19]。

壳聚糖药物对抗药性肿瘤药的作用及其机制是其被选择为新型抗药性肿瘤抗癌药物的转运载体的一个重要原因。再加上壳聚糖独特的生物化学特性，使得这些壳聚糖药物能够在成功包裹各类新型抗药性肿瘤抗癌药物后，大幅度地提高其临床靶向性，增强其临床药效或者减少该类肿瘤药物的化学毒性。

2.3 促创伤愈合

CTS不仅有较好的止血活性，可以帮助伤口止血，而且还能够诱导中性粒细胞和成纤维细胞的增殖以及胶原的形成[20]，使炎性反应阶段缩短，促进伤口愈合和组织再生。

壳聚糖衍生物具有促进成纤维细胞增殖和迁移、胶原沉积和生长因子分泌的作用[21-22]，从而有效地促进和保护人体面部伤口的修复愈合。除此之外，CTS还能够减少创伤愈合过程中的并发症:1)预防瘢痕形成;2)预防术后粘连。

2.4 治疗阴道感染疾病

CTS独特的抗菌性能，使其在治疗细菌和真菌引起的阴道疾病中表现出极好的治疗效果。通过观察分析壳聚糖抗菌凝胶治疗混合性阴道炎的临床疗效得知[23]，壳聚糖抗菌凝胶治疗混合性阴道炎治疗效果(97.6%)较阴道炎常用治疗药物治疗效果(85.4%)明显提升，复发率也更低，有效提高了临床治愈率。此外，对CTS与临床抗真菌药物联合治疗对白色念珠菌和热带念珠菌引起的真菌性疾病的研究发现[24]，CTS与目前可用的抗真菌药物组合显示出较好的协同抗真菌效果,为壳聚糖及其衍生物治疗真菌性阴道疾病提供了理论和实验依据。

在妇科疾病治疗中，CTS除能够作为药物载体之外，其优异的止血效果同样受人们青睐。用壳聚糖基愈创非织布给宫颈手术止血[25]，其观察组30例的壳聚糖基愈创非织布牢固贴敷于创面，且术后无出血，一次治愈率达到100%。

3 问题与展望

综上所述，壳聚糖药用制剂作为一个新兴领域，在医药方面具有巨大发掘潜力。随着人们对壳聚糖及其衍生物的不断深入研究和新型相关药物的功能性开发，它本身具有的无毒性及生物相容性等诸多优势必将促进它在各个领域中的应用，但如何将大量的科研成果实现产业化是目前急需解决的问题。