非甲状腺疾病综合征脱碘酶变化机制及其对疾病预后的影响

陈磊，王恺隽，邓雪，康金锁*

（1.云南省阜外心血管病医院检验科，云南 昆明 650000；2.中国医学科学院阜外医院实验诊断中心，北京 100037；3.昆明市精神病院检验科，云南 昆明 650000）

非甲状腺疾病综合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS），常引起四碘甲腺原氨酸（3，5，3’，5’-tetraiodothyronine，T4）、三碘甲腺原氨酸（3，5，3’-triiodothyronine，T3）水平降低，反T3水平增高。Irvine[1]最早提出NTIS的概念。NTIS的发生机制尚未明确，传统观点认为，下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic-pituitarythyroid，HPT）轴功能变化可能导致NTIS；近年来发现，甲状腺激素（thyroid hormones，TH）的脱碘、摄取与细胞核受体的结合均会影响局部TH浓度水平并影响HPT轴[2]，因此，脱碘酶在NTIS时的变化也是研究方向之一。脱碘酶是一种以硒代半胱氨酸作为活性中心的跨膜蛋白质，可通过脱碘修饰TH信号转导，根据分子结构不同分为Ⅰ型脱碘酶（type 1 deiodinase，D1）、Ⅱ型脱碘酶（type 2 deiodinase，D2）和Ⅲ型脱碘酶（type 3 deiodinase，D3）；根据脱碘位置不同分为内环脱碘酶和外环脱碘酶[3]。D1是内环和外环脱碘酶，主要分布于肝、肾、甲状腺等细胞的细胞膜，是清除反T3的主要脱碘酶；D2是外环脱碘酶，主要分布于中枢神经系统、垂体、甲状腺等细胞的内质网；D3是内环脱碘酶，主要分布于中枢神经系统、胎盘、皮肤等细胞的细胞膜[4]。外环脱碘酶可使T4脱碘生成T3，反T3脱碘清除反T3；内环脱碘酶可使T4脱碘生成反T3，T3脱碘生成反T2以清除T3[2]。发生NTIS时，三种脱碘酶的活性和表达会发生显著的变化。

1 NTIS脱碘酶变化机制

1.1 急慢性炎症中肝脏脱碘酶浓度变化机制 正常情况下，80%的血清T3由肝脏D1脱碘T4生成，20%由甲状腺直接释放，血清T3浓度的变化主要受肝D1的变化影响，因此肝脏脱碘酶变化是NTIS发病的主要原因。用于研究NTIS的肝脏模型主要有两种，一种用脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）刺激小鼠引起急性炎症反应[5]，另一种采用松节油注射于小鼠皮下引起的慢性炎症反应[6]；两种模型显示，肝脏脱碘酶变化并不完全相同。NTIS急性炎症模型中[7]，肝脏D1浓度降低，可能因LPS刺激机体产生白细胞介素-6、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α，从而抑制甲状腺激素受体（Thyroid hormone receptor，TR）α 和β，最终调控D1 基因表达降低；也可能是白细胞介素-6通过氧化作用直接抑制D1活性；此外，抑制TRβ可降低D3的表达。NTIS慢性炎症模型中[8]，肝D3 mRNA 表达降低。相比于NTIS的急性炎症模型，松节油引起的是无菌性炎症-一种全身慢性炎症反应，会导致各种细胞因子激活。肝D3 mRNA表达降低先于白细胞介素-1 mRNA的降低，因此，肝D3表达降低并非细胞因子所致。急性或慢性炎症反应均会增加皮质醇释放，降低肝中D3表达，但并未发现包括TR、TH 基因表达的变化[7,9]。D3表达降低可引起局部T3浓度升高，但血清T3仍会降低，表现为肝脏局部T3浓度与血清总T3浓度分离。长期慢性疾病时肝脏脱D3活性增加，可能存在两种机制：单羧酸转运蛋白8在患者体内表达增多，TH转运增多，TRα1表达增多，D3活性增加；长期慢性疾病常导致缺氧，通过缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）可与D3基因启动子结合，从而促进D3表达。肝局部T3变化主要与D1和D3有关，并引起血清总T3降低，反T3升高[10]。

1.2 局部TH代谢影响NTIS的发生 肝脏局部T3浓度与血清总T3浓度分离，说明其他器官局部TH代谢变化可能影响血清T3，血清总T3浓度降低是各个器官TH代谢的净结果。Huang等[11-12]建立的大鼠肺动脉高压模型和大鼠心肌梗死模型表明，正常情况下心脏D1、D2、D3的表达量虽然很低，几乎不参与T4的外周脱碘，心脏不是主要参与血清T3生成的器官；但NTIS发生时，心脏局部D3浓度升高，D3活性变化比D1和D2更重要。两种模型中心肌缺氧可上调HIF-1α，提高D3的活性[7,11]；白细胞介素-6介导的氧化应激反应会增加活性氧水平，消耗细胞内谷胱甘肽，进而也可提高D3活性[13]。此外，临床研究中发现，70%的心梗患者和74%的心衰患者血清硒和游离T3会降低[14]，硒的降低会减少脱碘酶合成，最终导致NTIS的发生。

1.3 脓毒症时NTIS 的发生机制 NTIS 时脱碘酶变化和变化机制可能具有一定的疾病特异性。同样是脓毒症引发的NTIS，经鼻注射肺炎链球菌48 h后[8]，肝脏D1 mRNA表达降低，D1活性不变。静脉注射LPS 引起脓毒症，肾D2 mRNA 表达升高，肝D2 mRNA 表达降低，下丘脑、甲状腺D3 活性增加，肝、肾D1 活性仅小幅下降[15]。与NTIS 肝脏模型不同的是，D1 活性降低的可能机制为：①LPS 诱导晚期糖基化终产物上调，激活NF-κB，干扰TR功能，抑制D1[16]；②肺链细胞壁的纤溶酶和纤连蛋白结合蛋白A 通过Toll 样受体2 激活NF-κB，干扰TR 功能，抑制D1[17]；③通过LPS 抑制甲状腺激素受体/类视黄醇X受体（TR/retinoid X receptor，TR/RXR），直接干扰D1 基因表达[18]。同时，临床研究[19]发现，脓毒症患者皮质醇较高，并且游离T4与皮质醇呈显著负相关，进一步研究[20]表明，皮质醇可激活D2活性，使中枢神经系统T4转变为T3，通过抑制促甲状腺激素释放激素进一步降低促甲状腺激素，减少T3、T4分泌，同时皮质醇可抑制D1活性，抑制外周T4向T3的转变，这些脱碘酶的抑制均极有可能导致NTIS。

NTIS 发生机制复杂，脱碘酶变化是引起NTIS的主要原因之一，而不同疾病可引起不同的脱碘酶变化。因此，一些疾病发生的同时往往并发NTIS，NTIS也将影响疾病的预后。

2 NTIS对疾病预后的影响

2.1 NTIS 对肝脏疾病预后的影响 肝脏在NTIS的发生发展过程中占有重要地位。研究表明，肝胰系统病变常伴有NTIS且T3越低，肝脏疾病越严重，预后越差[21-22]。Vincken 等[23]研究发现，低游离T3是非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）晚期肝纤维化的独立危险因素。虽然低T3与NAFLD 之间的关系尚不明确，但认为NAFLD合并NTIS时，可能会增加纤维化程度，且肝功能变差。NAFLD 可进一步发展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。有研究[22]将稳定型肝硬化中游离T3和游离T4在正常低值的异常状态称为NTIS，并认为低游离T3与肝硬化严重程度、Child-Pugh评分呈负相关，肝功能更差。另一项来自美国的研究[24]还证实，原发性肝癌所诱导的癌基因-1 可通过激活NF-κB，干扰TR 功能，抑制D1；或通过抑制TR/RXR，直接抑制D1 基因表达；两种机制均可导致NTIS的发生，因此，可明确原发性肝癌是导致NTIS 发生的原因之一。相反，因为TR 有抑制肿瘤的作用，TRβ mRNA 减少、点突变、启动子甲基化、蛋白质表达水平降低所致的长期甲状腺功能低下是独立于其他疾病导致原发性肝癌及其他肿瘤的危险因素[25]

2.2 NTIS 对心脏疾病预后的影响 心脏作为TH作用的重要靶器官之一，也许在NTIS 发病中地位不如肝脏，但TH 变化可影响心脏能量代谢[26]。Wang 等[27]研究发现，心力衰竭和心肌梗死合并NTIS 的患病率分别为17.6%和17.5%；Reindl 等[28]研究还发现，急性心肌梗死后，100%的患者促甲状腺激素浓度低于心肌梗死前，预示NTIS 的发生；NTIS还与上述疾病高全因死亡率独立相关，与因心脏疾病所致的高死亡风险独立相关。段光臣等[29]研究也表明，心肌梗死合并NTIS 时，会增加近、远期病死率，低水平T3导致左室射血分数更低，增加充血性心力衰竭发生率和心房压力。

2.3 NTIS对脓毒症预后的影响 脓毒症病情危急进展快，常伴肝脏、心脏等器官功能障碍且合并NTIS，提前预判病情有助于采取对症措施。在PADHI[30]等研究中，脓毒症致死患者T3、游离T3明显降低，T3、T4同时降低的NTIS 组病死率最高（73.9%），仅有T3降低的NTIS组病死率次之（35.7%），经多因素回归分析发现，游离T3具有独立预后价值，且低水平的游离T3与28 d 病死率独立相关。提示脓毒症合并NTIS 的患病率较高，预后更差。一项对脓毒症患儿的研究[31]也表明，脓毒症伴低T3病死率高（70.2%），伴低T4的病死率次之（65.9%）；相反，脓毒症未合并NTIS的患儿，存活率达91.3%。曹黛茵[32]等研究发现，脓毒症伴NTIS时，降钙素原、N末端B型利钠肽原较高，与三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）呈线性负相关，且三者均有预后评估价值。此外，已证明NTIS在慢性肾脏疾病、原发性肾病综合征、系统性红斑狼疮、胃肠道肿瘤、糖尿病等疾病中预后不良，积极治疗NTIS，或许有助于缓解原发病。

3 NTIS的治疗

有研究者[33]尝试利用T3或T3类似物改善甚至逆转NTIS进程，因为TRβ主要分布于肝脏，TRα分布于心脏，T3直接作用于TRα，直接服用左甲状腺激素可增加心率失常、心动过速等疾病风险。因此，利用T3类似物，如GC-1、GC-24（亲和力弱），KB141、KB2115（亲和力强），MB07811（亲和力更强），MGL-3196（肝脏靶向性），甚至T2（可能由D2脱碘T3产生）、T3代谢产物-T1AM激活TRβ，可增强肝脏D1基因表达，并减少对心脏和神经系统的影响，促进D1产生，降低NTIS所致并发症。N-乙酰半胱氨酸作为一种抗氧化剂，可通过恢复细胞内总羰基量和谷胱甘肽的浓度，抑制活性氧、D3 的产生，促进D1 的产生，增加T3浓度，纠正NTIS，并在保护心肌，改善心室充盈功能方面有独特的作用[34]。但是，以往研究提示，一方面是患者缺乏典型的甲状腺功能减退的证据，药物应用指征缺乏；另外一方面，左甲状腺激素的应用，即便改善了低T3，并未降低患者的病死率或改善预后。也有应用T3可降低冠脉搭桥术后患者病死率的先例。总之，新药在治疗NTIS方面仍然缺乏更多的安全性证据，现有指南也不推荐积极治疗NTIS。

4 小结

临床实践中，不同类型的疾病合并TH变化一般不受重视，实际上，NTIS常作为一种并发症合并于多种器官疾病或炎症反应过程中，发生机制复杂，但是脱碘酶变化是引起NTIS的主要原因，常引起局部能量代谢紊乱导致预后较差。临床试验已尝试通过治疗NTIS来改善疾病预后，但总体倾向于保守治疗，仍主张主动地治疗原发病。基于目前研究现状，仍然有一些问题需要解决：①不同器官疾病或炎症反应时局部TH和血清TH水平的变化；②NTIS与甲状腺功能减退鉴别诊断标准，尤其是当NTIS合并甲状腺功能减退时的诊断标准；③许多研究[2-10]并未关注NTIS中促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、TH的改变，系统地描述各阶段各个激素的变化，有利于对NTIS的发生发展有更多了解；④许多文献[21-32]已研究TH浓度和预后的关系，但对于预测浓度界值尚未给出明确的答案；⑤NTIS造成疾病预后较差的机制。以上问题的解决，有利于制订更有价值的治疗方案，改善NTIS患者的预后具有积极意义。