T1期乳腺浸润性导管癌脉管侵犯的相关危险因素分析

缪海卫，刘鑫淼，周洁洁，赵悠帆，刘会茹，王美豪

1.温州医科大学附属第一医院 放射影像中心，浙江 温州 325015；2.温州医科大学 检验医学院（生命科学学院），浙江 温州 325035

2020 年女性乳腺癌已成为全球最常见的癌症[1]。大多数研究表明，早期乳腺癌尤其是T1期患者预后良好[2-3]，但仍存在肿瘤复发及转移的情况。淋巴管血管侵犯（lymphovascular invasion,LVI）是指肿瘤栓子侵入肿瘤周围区域的淋巴和（或）血管系统内[4]，是乳腺癌转移的关键步骤之一[5]。LVI阳性与较差的生存率和较高的局部复发或远处转移率有关[6-8]，也与化疗的耐药性相关[9]。这不仅提示了乳腺癌患者的不良预后[10]，并可能对临床治疗的决策产生影响[11]。乳腺穿刺活检有时不能反映肿瘤全面的病理情况，因此提前预测肿瘤的LVI状态对制定合理的治疗方案具有重要作用。本研究的目的旨在探讨T1期乳腺浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma,IDC）患者发生LVI的相关危险因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年1月至2022年6月期间在温州医科大学附属第一医院手术且接受术前乳腺MRI检查的T1期IDC患者343例。乳腺癌T分期参照美国癌症联合会（AJCC）第8版[11]，筛选肿瘤最大直径≤20 mm为T1期。肿瘤大小以MRI动态增强三维重建图像上的病灶最大径计算[12]。排除标准：①临床资料部分缺失；②接受过新辅助治疗或在MRI检查前同侧乳房经过活检等有创操作；③双侧乳腺癌；④病灶在MRI上无法确认。最终，本研究纳入307例患者。

1.2 组织病理学资料 LVI被定义为淋巴管和（或）血管内存在癌细胞。只有明确的LVI被认为是阳性，其他的被认为是阴性[13]。通过免疫组织化学检测对患者的ER、PR、HER-2、Ki-67进行评估。根据2013年圣加仑国际乳腺癌大会的分类，将IDC分为Luminal A、Luminal B、HER-2过表达和三阴性[14]。前哨淋巴结和腋窝淋巴结均没有转移被认为是阴性，前哨淋巴结和（或）腋窝淋巴结转移被认为是阳性。

1.3 MRI检查方法 采用GE Signa HDxt 3.0 T MRI扫描仪和乳腺专用8通道相控阵线圈。扫描时患者取俯卧位，两侧乳腺自然悬垂于乳腺线圈内。扫描序列具体参数如下：①T2WI脂肪抑制序列：TR：8 200 ms；TE：36 ms；层厚：4.0 mm；层间距：1.0 mm；FOV：320 mm×320 mm；矩阵：128×128。②T1WI同反相位序列：TR：380 ms；TE：2 ms；层厚：4.0 mm；层间距：1.0 mm；FOV：320 mm×320 mm；矩阵：128×128。③DWI序列：采用单次回波平面成像（echo-planar imaging，EPI），b值=0、1 000 s/mm2；TR：5 300 ms；TE：60 ms；层厚：4.0 mm；层间距：1.0 mm；FOV：320 mm×320 mm；矩阵：128×128；SPAIR脂肪抑制。④DCE-MRI：采用VIBRANT序列，TR：5 ms；TE：2 ms；FA：10°；层厚：1.2 mm；FOV：340 mm×340 mm；矩阵：416×416。DCE-MRI序列共包括6期，首先于注射对比剂前先行蒙片扫描，再经静脉以2.0 mL/s的速率团注对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA），剂量为0.1 mmol/kg，注射对比剂后连续扫描5期。

1.4 图像分析 MRI图像特征由2 名经验丰富的放射科乳腺诊断医师在对临床信息和病理组织学结果不知情的情况下进行独立评估。当结果未能达成一致时，由第3 名放射科医师做出最终决定。对于多发病灶，仅评估直径最大的病灶。在相同ROI面积的前提下，画取肿瘤实性区域的ADC平均值。在脂肪抑制的T2WI图像上对水肿进行视觉评估。根据既往研究将T2WI上肿瘤相关乳腺水肿分为4级，称为乳腺水肿评分（breast edema score,BES）[15]（见图1）。BES1（无水肿）定义为肿瘤周围无高信号。BES2（瘤周水肿）定义为肿瘤周围存在类似或略低于水的线样或局限性高信号。BES3（胸壁前水肿）定义为线性或带状水样高信号延伸至胸大肌前间隙。BES4（皮下水肿）定义为皮肤及皮下脂肪明显的高信号，伴有皮肤增厚，但不包括肿瘤累及皮肤区域的局部高信号。由于T1 期乳腺癌BES3和BES4数量较少，故在此进行简化，将BES2定义为轻度水肿，将BES3和BES4合并为中重度水肿。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS26.0软件进行统计分析。使用加权kappa和Cohen’s kappa评估MRI图像特征的观察者间一致性。正态分布的计量资料以表示，2组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，2组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以用频数和百分比表示，2 组间比较采用χ2检验或Kruskal Wallis检验。使用二元Logistic回归分析确定IDC的各项特征是否与LVI相关，计算得到优势比（odds ratio,OR）和95%置信区间（confidence interval,CI）评估LVI与其他肿瘤特征之间关联的强度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2位阅片者间的一致性分析 BES的加权κ系数为0.853（P＜0.001），病灶类型、病灶形态、内部强化的κ系数分别为0.895、0.952、0.925（均P＜0.001），表明两位阅片者对以上图像特征的评估基本一致。

2.2 影响因素的单因素分析 在307 例T1 期IDC患者中，45例LVI阳性，262例LVI阴性。组织学分级、Ki-67、分子亚型、淋巴结状态及乳房水肿情况在LVI阳性组与阴性组之间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 T1期浸润性乳腺癌发生LVI单因素分析

续表1

2.3 临床病理特征和MRI图像特征的二元Logistic回归分析结果 组织学分级（OR=2.59，95%CI=1.19～5.61，P=0.016）、淋巴结状态（OR=4.74，95%CI=2.39～9.43，P＜0.001）与LVI阳性明显相关，差异有统计学意义。与低组织学分级、淋巴结转移阴性相比，高组织学分级和淋巴结转移阳性更容易出现LVI阳性（见表2和图2）。

患侧乳房水肿与LVI阳性明显相关（P＜0.05）。轻度水肿（OR=3.80，95%CI=1.78～8.14，P=0.001）、中重度水肿（OR=5.54，95%CI=2.25～13.60，P＜0.001）相对于无水肿，出现LVI阳性的概率增加（见表2和图2）。但轻度水肿与中重度水肿组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 临床病理因素和MRI图像特征二元Logistic回归分析

表3 不同水肿程度间LVI情况差异比较[例（%）]

3 讨论

近年来乳腺癌的发病年龄逐渐年轻化，且越来越多的乳腺癌能够被早期检出。肿瘤大小、组织学分级、激素受体状态、Ki-67及淋巴结状态等均是影响乳腺癌预后不良的危险因素[16]。尽管T1期乳腺癌患者整体预后较好，但仍然有部分患者发生复发、转移。有研究报道，LVI阳性会增加T1-2N0M0期浸润性乳腺癌前哨淋巴结阴性患者术后复发的风险，是影响患者预后无病生存的独立危险因素[3，13]。RAKHA等[13]研究发现对于淋巴结阴性组，LVI是唯一显著预后因素。LIU等[17]研究发现，手术后接受新辅助治疗的LVI阳性患者的无进展生存期和总生存期均较LVI阴性的患者差。尽管目前LVI并没有被纳入TNM分期系统，但是大多数国际公认的分期系统中认为它是乳腺癌患者的不利预后因素[16]。因此对早期乳腺癌患者的LVI状态进行提前预测，对提高患者预后生存具有积极意义。

LVI是淋巴结转移的途径。脱落的肿瘤细胞侵入间质的毛细淋巴管和毛细血管，再随着淋巴液引流进入淋巴结，发生淋巴结转移。在一项大型研究中发现腋窝淋巴结转移与LVI之间有很强的相关性，LVI阳性患者中有51%的发生淋巴结转移，而LVI阴性患者中仅有19%发生淋巴结转移[18]。付媛媛等[19]研究表明LVI是T1期乳腺癌患者发生同侧腋窝淋巴结转移的重要因素。肿瘤组织学分级是一个重要的预后因素，肿瘤分级越高通常预示预后越差。许多研究已证实高组织学分级与LVI阳性相关[13，16，20]，这与本研究结果一致。

LVI由病理检查证实，但近年一些研究提出LVI与部分影像学特征亦相关。本研究结果显示，相较于LVI阴性组，LVI阳性组水肿更多见。各级水肿形成的生物学机制并不一致，目前尚不完全清楚。引起瘤周水肿的主要原因之一可能是新生血管通透性增加，细胞因子的释放以及瘤周间隙的渗漏[21-22]。胸壁前水肿和皮下水肿则被认为是由于肿瘤栓子阻塞淋巴管和血管引起的[10]。UEMATSU等[21]报道了胸壁前水肿与LVI的存在有关。CHEON等[23]报道了瘤周水肿和胸壁前水肿与LVI的存在有关。然而，在一些研究中，并没有发现瘤周水肿与LVI的存在显著相关[24]。目前国内外的研究中少有涉及T1期乳腺肿瘤的水肿分级，且本研究对象的水肿样本量偏少，故仍需在将来扩大样本量展开进一步的研究。

在乳腺癌的治疗中激素受体状态是最重要的指标之一。具有ER和PR受体的肿瘤对激素治疗更敏感。有研究发现，与HER-2阴性肿瘤相比，HER-2阳性T1a和T1b肿瘤具有显著的复发风险[25]。然而在本研究中，我们分析了LVI与激素受体状态的关系，并没有发现他们之间存在明显的联系。这与SHEN等[26]的研究结果相似。

本研究的局限性：①本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚；②本研究中MRI特征评估受个人主观因素影响。③没有剔除混杂导管原位癌的影响。

综上所述，本研究表明乳房水肿、淋巴结状态和组织学分级是T1期乳腺浸润性导管癌患者发生脉管侵犯的独立危险因素，可以为临床制定治疗方案提供一定的参考。