常态化抗疫期间Ⅰ期临床试验受试者保护

蔡宝乐，马鹏程

(中国医学科学院皮肤病医院，江苏 南京 210002)

2019年12月，一种不知名的肺炎被发现，并且很快席卷全球，不可避免地给我国居民带来了恐慌，也给医疗卫生系统带来了巨大的挑战。2020年1月20日国家卫生健康委正式将该疾病纳入乙类传染病并按照甲类传染病进行管理[1]，随之全国各省市相继宣布启动重大突发公共卫生事件一级响应。2020年2月8日国家卫生健康委员会将这种新发传染病命名为新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)[2]。2020年2月11日国际病毒分类委员会的冠状病毒小组发表关于新型冠状病毒命名的论文，正式将新型冠状病毒命名为SARS-COV-2[3]。在国家的领导下，通过实施一系列预防控制和医疗救治措施，以及全国人民的积极配合支持，我国境内的疫情很快被控制，但境外的情况仍是不容乐观。新冠肺炎持续时间长、传播范围广，长期、全民抗疫已成为不可避免的抗疫新主题。疫情期间，社会各行业甚至公众的生活均受到了很大的影响，因此也不可避免地对药物临床试验的开展带来较大的影响，甚至会影响了药品的上市注册。新冠肺炎疫情期间的药物临床试验面临诸多困难和制约。药物临床试验从启动、实施到完成研究报告均需要一些针对疫情的特殊考虑[4]。因此在疫情期间，全国多个临床试验机构纷纷出台针对疫情期间的临床研究相关政策，这些政策核心内容均是以保护受试者和研究相关人员的安全为准则，总体方针是建议暂停对疫情防控有直接影响的临床试验，鼓励有条件的机构开展疫情相关的药物临床试验[5]。从现状来看，境外许多国家的疫情仍处于不可控制的状态，因此，疫情期间开展临床试验，仍然是今后很长一段时间的局面。各医疗机构根据2020年7月由国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)发布的《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则(试行)》结合各自医院特点制定了有效措施，最大程度保护受试者安全。并且在临床试验中应严格遵守《中华人民共和国药品管理法》《药物临床试验质量管理规范》[6]。本文介绍中国医学科学院皮肤病医院Ⅰ期临床在新冠肺炎疫情期间开展的临床试验中，对于受试者保护所采取的部分措施，希望可以给其他Ⅰ期临床中心在疫情期间开展试验提供借鉴和参考。

1 试验开始前的准备

试验开始前参与试验的研究人员应该熟悉整个试验流程，以及需要在疫情期间开展试验的注意事项，试验项目启动会应该做好相关工作人员培训，试验前充分准备是整个试验顺利进行的基础[7]。

1.1 研究者在机构领导下，联合申办方以及院内感染办专家准备一套完整疫情期间开展临床试验的方案，将方案上报药物临床试验机构，待机构批准后，上报伦理委员会。

1.2 取得院内其他科室配合，如：①在医院领导支持下，选择一块面积大、且通风的位置作为筛选场地；②保卫科配合下建立一条志愿者专属通道(与医院患者隔开)，减少志愿者与患者接触风险；③取得检验科配合，在试验方案原有检查项目上，加做与新冠疫情相关项目；④与后勤管理部门联系，加强整个试验期间的消毒工作。

1.3 联合院内各临床科室做好试验期间应急预警方案，提前为试验期间可能出现的异常做好准备。

2 筛选期准备

因为筛选期志愿者来自不同地方，且人员较多，筛选流程复杂，潜在风险较大，因此筛选期应做好防护措施，避免交叉感染。

2.1 疫情期间试验招募信息由招募公司从电子化信息发布，14 d内去过高、中风险地区；健康码为黄码或红码；近期有发热、咳嗽等症状者或与这些情况有过密切接触的志愿者均不能参加筛选。

2.2 所有参与筛选的工作人员包括研究者、医生、护士、招募、临床协调员(CRC)、保洁人员均佩戴医用口罩、医用帽，医用手套避免交叉感染。筛选前后所有志愿者接触的仪器、物品等都需要使用75%乙醇消毒液擦拭消毒。筛选结束后筛选场地使用1 000～2 000 mg·L-1含氯消毒液消毒。

2.3 加强筛选期的志愿者管理，志愿者在院外由护士测量体温，合格者由CRC带领从专属通道进入医院，每人保持相隔一米，进入医院后需听从工作人员安排，不得随意走动。

2.4 筛选期加做新冠肺炎疫情下临床试验知情告知书，让志愿者充分了解疫情期间试验流程以及因为疫情加做的项目，并对志愿者提出的疑问做出解答。

2.5 检查志愿者14 d内个人行程以及健康码。

2.6 加做和新冠肺炎相关实验室检查，除方案规定原有的实验室检查以外，加做C反应蛋白(CRP)、新型冠状病毒IgG抗体、新型冠状病毒IgM抗体。

2.7 入住前一天,筛选合格的志愿者行咽拭子新型冠状病毒(SARS-CoV-2)核酸检测(以下称核酸检测)，在核酸检测结果出来之前，统一安排受试者食宿，核酸检测结果正常，方可让志愿者入住Ⅰ期病房。

3 正式试验期间防护

因为参加试验的受试者都是各项检查合格后入住病房的，试验期间感染新冠肺炎的风险相对于筛选期较小，但是正式试验周期较长，试验期间应当主要加强对受试者及病房的管理，避免出现发热、咳嗽等上呼吸道感染症状，引起受试者及工作人员的恐慌。

3.1 试验期间每天早晚各监测受试者体温一次。

3.2 加强病房管理 受试者在试验期间原则上不能离开病房，试验以外人员无故不得进入病房，所有进入病房的工作人员都需要提供两周内核酸检测报告以及2周内行程。病房入口有专人看守；工作人员每次进入病房需佩戴医用口罩、帽子，并进行消毒；试验期间控制病房空调温度(不低于26 ℃)；病房每天使用空气消毒机消毒两次，每次1 h；病房每天固定保持通风至少半小时，早晚各一次。

3.3 加强受试者试验期间营养，保证受试者有足够能量摄入。

3.4 试验期间增加与受试者之间沟通，解答受试者提出的疑问，避免受试者紧张情绪。

3.5 试验结束后出组检查，在试验方案原有检查基础上，加做CRP、新型冠状病毒IgG抗体、新型冠状病毒IgM抗体，核酸检测 ，让受试者放心、安全的出组。

4 清洗期

4.1 如清洗期时间较短，只要2～3 d，可让受试者继续住在Ⅰ期病房，统一安排食宿。

4.2 如清洗期较长，每次清洗期出组前嘱咐受试者尽量不离开本市。

4.3 清洗期结束入住前一天，重复第一次入住前一天步骤，受试者行咽拭子核酸检测，在咽拭子结果出来之前，统一安排受试者食宿，咽拭子结果正常，入住Ⅰ期病房。

5 随访期

5.1 增加电话随访或者视频随访用来取代非必要的现场访视。

5.2 如异地受试者出现不良事件需复查，为减少受试者两地往返途中的潜在风险，可在当地有资质的医院完成检查，但需将检查单、病历等相关医疗文书邮寄给医生。

以上所有因为新冠肺炎疫情期间加做的试验步骤及检查，均需向伦理委员会申报，并且取得伦理委员会同意。在筛选期时也需要如实的告知志愿者，并对加做的检查给予受试者适当的补助。本研究中心自2020年5月份至今一共开展5个临床试验项目，共有约558名志愿者参加筛选，其中170名受试者正式参加试验。在医院领导支持以及Ⅰ期临床全体工作人员努力下，未有一例受试者在试验期间出现发热、咳嗽等症状，并且所有参加试验的受试者离院时CRP、IGG、IGM、核酸检测均正常。文章只列举了Ⅰ期病房对受试者保护的大体措施，很多具体细节未能一一列举，并且随着疫情的变化，仍有许多需要不断更新的地方，希望本文能够给今后疫情期间Ⅰ期临床工作的开展提供一些帮助。

6 小结

新冠肺炎疫情对个人、对行业、对国家都是一场巨大的考验。目前来看，新冠疫情仍然将会长期持续下去，防疫已然成为一种常态。疫情以及出台的相关管控措施对药物临床试验的实施和监管也产生了非常重要的影响[8]。研究者应采取积极措施应对突发公共卫生事件对药物临床试验实施带来的影响，所有措施应以最大限度地保护受试者安全为前提。在此基础上，尽可能保证试验数据的真实、完整，并将疫情对临床试验完整性的影响降到最低。并且临床试验研究的全体参与人员需要及时总结经验，对未来开展的临床试验要制定严密方案，并且及时做出调整，可采用多种灵活、先进的电子化手段，并经标准化后实施，是保障安全有效推进药物临床试验的重要方法。突发公共卫生事件期间，药物临床试验的科学、有序、安全开展需要临床试验相关各方的共同努力[9-11]。在此，也希望全球疫情能早日结束，也希望疫情过后，我们能够从此次疫情中总结经验教训，当以后再有突发状况时，我们能够从容面对。