老年轻度认知功能障碍的非药物治疗进展

熊 婷 唐 旻 刘作良

中南大学湘雅三医院，湖南 长沙 410013

老年期痴呆是老年期常见的一组慢性进行性精神衰退性疾病，是由于慢性或进行性大脑结构的器质性损害引起高级大脑的记忆、思维、行为和日常活动能力改变的一组症候群［1］。据调查，老年期痴呆是包括中国在内的全世界65 岁以上老年人主要残疾的原因，而阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年期痴呆的首要病因［2］。AD又称老年性痴呆，其特点是认知功能受损，以及运动症状，如言语和面部表情减少、震颤、僵硬、姿势和步态问题以及运动迟缓［3］。目前认为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）是AD的高危因素，容易发展为老年痴呆［4-8］。MCI是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间过渡状态，其病因包括AD、脑血管病变、路易体病、额颞叶变性等。目前常用的MCI的标准为患者存在一定的认知功能异常，但不影响日常生活能力［9］。为方便分类诊疗，MCI 可划分为4 种亚型，包括单域遗忘型MCI（single-domain amnestic MCI，SD-a MCI）、多域 遗 忘 型MCI（multi-domain amnestic MCI，MD-a MCI）、单域非遗忘型MCI（single-domain non-amnestic MCI，SD-na MCI）、多域非遗忘型MCI（multi-domain non-amnestic MCI，MD-na MCI）［10］。其中遗忘型MCI与AD 的关系可能更为密切，最新AD 源性MCI 诊断标准新增脑脊液相关标志物指标［9］。

1 流行病学

据统计，2018年全球老年期痴呆患者约有5 000万，到2050 年这一数字将增加3 倍以上，预计可达1.52亿［11］。中国作为世界上老年期痴呆患者最多的国家，65 岁以上人群的痴呆患病率高达5.6%，最新研究显示，目前我国已有超过1 000万的老年期痴呆患者，还有3 100万轻度认知功能障碍患者［2，12］，这不仅对我国公共和医疗系统带来沉重的负担，也对政策制定者、保健专业人员和家庭成员构成巨大挑战。据相关研究数据显示，正常老年人发展成痴呆可能性每年仅1%～2%，而MCI每年有10%～15%，6年甚至可高达80%，因此，轻度认知功能障碍是发展为老年期痴呆的高风险因素［12］，早期识别并及早干预MCI可延缓或阻止老年期痴呆的发生、发展。

2 MCI的治疗

目前，由于对AD 的发病机制认识尚存在争议，导致现阶段病因治疗的药物研究未能取得突破性进展，现药物治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂和离子型谷氨酸受体拮抗剂两类，虽对患者的临床表现有一定改善作用［13］，但只能暂时延缓疾病的发展。同时由于疾病的病因复杂，药物治疗效果常因人而异，其疗效尚不确切，且存在较多的不良反应［14-17］。由于MCI 是AD 的高风险因素，相关临床试验显示治疗AD的药物可能为治疗MCI的有效药物。AD的可能发病机制是基底前脑胆碱能神经元缺失，导致乙酰胆碱的合成与释放明显减少，这些改变与患者的记忆和认知缺陷有关［18］。胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐通过在突触处抑制胆碱酯酶对乙酰胆碱的分解，使乙酰胆碱大量积累增强并延长其作用［19-20］。由于群体存在异质性，胆碱酯酶抑制剂对于MCI 患者疗效存在不确定性，受试者可能包括AD 源性和非AD源性MCI患者［21］，因此，胆碱酯酶抑制剂的使用可能只适用于AD 源性MCI 患者，而不能让非AD 源性MCI 患者获益。大量研究显示，尚无高质量的证据表明胆碱酯酶抑制剂对MCI患者的认知功能有积极影响或能延缓阿尔茨海默病进程［22-28］。离子型谷氨酸受体拮抗剂，如美金刚能够抑制中枢神经系统内谷氨酸的亢进状态，从而减少对神经元的损伤，但尚缺乏证据表明其对MCI 患者的有效性。到目前为止，尚无食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准用于治疗MCI的药物［25，29-30］，因此，亟需另外一种能给广大MCI 患者带来益处的治疗方式，非药物治疗就是这样一种有效的方式。与药物治疗相比，非药物治疗可以在无不良反应的情况下较为安全有效改善患者认知功能，但目前尚无一个公认且规范的干预方案，因此，需要不断改进非药物治疗方案，以面对老年期痴呆发病率逐年升高带来的压力。

通过查阅国内外近年来关于轻度认知功能障碍非药物治疗的文献研究发现，目前老年痴呆的非药物治疗方法种类较多，包括认知导向治疗、行为导向治疗、感觉导向治疗、情感导向治疗四大类［31］，以下仅选择近年来发展较好的几种治疗方式进行总结经验综述如下。

2.1 认知训练（cognitive training，CT）认知包括感知觉、记忆、思维等心理现象，是对作用于人体的感官的外界信息加工的过程。CT是指在结构化任务中反复引导患者进行相关训练，以提高或保持患者的认知功能［32］。根据干预形式主要可分为传统纸笔认知训练（paper-and-pencil cognitive training，PCT）和基于计算机的认知训练（computer-based cognitive training，CCT）［33］。对比PCT而言，CCT需要较少的面对面培训，且能提供实时反馈，能够根据环境及认知训练的难度灵活进行调整，并能有效记录认知训练整个过程的相关信息。对于不方便面对面训练的患者，CCT 是较好的远程医疗干预治疗的手段［34］。DE LUCA 等［35］一项随机对照试验显示CCT 能有效改善AD 患者的认知功能。BERNINI 等［33］采用CCT 和PCT进行持续3周的认知训练后，CCT与传统PCT相比，治疗帕金森病源性MCI 是更有效的。LIAO 等［36］对MCI 患者进行为期12 周的认知训练，结果显示能有效改善以复杂工具性为主的日常生活能力。SAVULICH 等［37］对遗忘型MCI 患者予以8 周的记忆游戏训练后，结果显示，记忆训练能有效提高患者的记忆和视空间能力。有两项系统综述研究表明认知训练提高了轻度认知障碍患者在整体认知功能、记忆和元记忆测试中的表现［38-39］。目前虽然认知训练发展前景较好，但这些研究发现的最明显的局限性是个体研究的样本量小，无法有效将实验结果推广到人群，且尚无公认、规范、系统的认知训练方法，因此，仍需要更大的研究来进一步证实认知训练有利于改善MCI患者的认知功能。

2.2 认知刺激疗法（cognitive-stimulationtherapy，CST） CST是指为改善患者认知和社会功能而采取的一系列关于刺激思维能力、注意力和记忆力的相关社会活动［40］。CST强调以患者为中心，尊重个体差异，根据患者不同性别、文化水平、兴趣爱好而采取不同的干预方式。常用方式包括对患者进行暗示性的记忆干预，以及尽可能多地运用多种感官刺激，让其有更多的交流互动，并强调积极地提问和思考与其周围事物的联系，以改善痴呆患者的认知功能［41-42］。目前，CST 用于老年痴呆患者认知和社会功能改善的研究较多，其能减缓MCI 患者认知功能损害的速度［43］，且持续的CST 不仅可有效改善认知功能还能提高患者的生活质量［44-45］。VIDOVICH 等［46］对轻度阿尔茨海默病老年人进行为期12 周的认知刺激计划，结果显示，CST 能改善轻度AD 患者的认知功能和提高患者生活质量。ATHENA等［47］评估认知刺激疗法对在日间照护中心接受治疗的台湾认知障碍老人的认知、生活品质及情绪的影响。干预结果显示对于轻度至中度认知障碍的社区老年患者，每周一次社区支持疗法似乎是替代每周两次社区支持疗法的可行方法。认知刺激疗法的局限性也是研究样本量较小，其干预效果的时效性如何，能否长期维持及其能维持具体时间仍需进一步探索。

2.3 怀旧疗法（reminiscence therapy，RT）RT 是指通过讨论或使用照片或音乐唤醒记忆，回忆往事，以帮助其实现自我价值感、增强幸福感、减少低落情绪，促进沟通交流［48］。怀旧疗法可分为一对一的个人回忆治疗和团体回忆治疗，其中个人回忆治疗强调个人世界的自我反省，而团体回忆治疗强调人际互动交流。一般情况下，个人回忆疗法需要每周1次，每次持续20～50 min，6～12 周为1 个疗程；而团体回忆疗法则需要10～15 个经培训的专业人员进行引导回忆，每周1～2 次，每次30～90 min，6～10 周为1 个疗程［49］。两项怀旧疗法干预显示［50-51］集体回忆疗法能明显改善患者的抑郁症状及患者疾病相关的神经精神症状。SIVEROVÁ等［52］对有认知功能障碍的老年人进行为期8周的团体叙事回忆疗法，结果显示其可以积极改善长期医疗机构中老年人的生活质量、对生活的态度以及抑郁症状，建议将定期回忆疗法纳入护理常规。WOODS 等［53］的一项痴呆症回忆疗法Cochrane 综述示RT 在生活质量、认知、沟通和情绪等方面对痴呆患者有一定的积极作用。然而目前怀旧疗法研究规模较小，在不同的环境和模式下的效果是不一致的，会有较大差异，需要进一步相关研究。

2.4 音乐疗法（music therapy，MT）MT 是指治疗师采用一切与音乐有关的形式或元素为调控患者情绪并促进沟通交流的一种方式。PECK 等［54］系统综述提示音乐治疗的神经生理作用机制可能有以下几方面：（1）多巴胺能系统在行为和认知调节中起着重要作用，并与乙酰胆碱相互作用，促进学习和记忆，巩固新获得的信息。音乐可以刺激多巴胺能神经元相关的大脑通路和结构的活动，增加学习新信息的动机。（2）音乐能够引起患者不同的情感体验和反应，通常是因为激活机体自主神经系统所引起的生理变化，而自主神经反过来可以在大脑皮质编码新信息的过程中调节患者注意力。音乐对认知的影响还可能是通过对大脑唤醒机制介导的，其能调节上行网状结构激动系统的水平，有助于新信息的接受和学习。（3）默认模式网络（default mode network，DMN）是一个由相互连接的大脑区域组成的系统，当个体处于清醒和静息状态时，这些区域是活跃的，音乐可以参与和刺激该网络连接，这可以增强AD患者的记忆功能。研究证明音乐能有效调控大脑控制情绪的边缘系统，能明显缓解痴呆患者的焦虑抑郁症状，有效提高生活质量［55-57］。国外研究表明，积极的音乐干预不仅能改善MCI或AD患者的认知、心理和行为变化，还能提高患者的日常生活能力［58-59］。虽然音乐疗法安全方便，但是目前国内缺乏专业的音乐治疗师，因此，今后需加强专业治疗师相关培训，将音乐治疗变为更系统、更专业、更有效的治疗方法。未来的研究应考虑音乐的类型和音乐疗法的方式给患者带来不同的效果。到目前为止，只有少数的研究直接比较了在MCI 患者中，使用患者选择的熟悉的音乐与治疗师选择的音乐所呈现的效果的区别。音乐治疗方式的选择也应该进一步进行相关研究，如比较主动唱歌或演奏乐器相对于被动倾听的有效性，以及由此产生的对认知和情绪的影响。

2.5 游戏疗法（game therapy，GT）GT 是指运用益智类、记忆类、协调类等娱乐游戏活动（包括桌游和电子游戏），有针对性地从视、听、触觉等多重感官刺激患者，以改善患者的认知功能与精神症状［60］。SOBEL等［61］比较了使用宾果游戏和步行作为干预措施分别对AD 患者短期记忆力、注意力、单词检索和单词识别能力的影响，结果游戏干预组认知功能得到改善，步行干预组无变化。NARME等［62］进行游戏疗法发现以视频游戏为主的干预，能有效改善患者的认知功能特别是空间执行功能。ZHENG 等［63］研究显示，基于游戏的干预可以改善痴呆患者的认知、协调以及行为和心理症状，未来的研究应该包括改进游戏方法和发展相关实践指南指导实践工作。

2.6 运动疗法（exercise therapy，ET）ET 是指通过某种运动方式（主动或被动运动等），利用器械、徒手或患者自身力量，使患者获得全身或局部运动功能、感觉功能恢复的训练方法。随着年龄的增长，脑血流灌注量减少，流速减慢对认知功能产生影响，中等强度的运动训练已被证实会迅速增加大脑的血流灌注量［64］。研究表明，运动训练的男性与久坐的男性相比，脑血流灌注量更大［65］。在一项为期12 周的运动训练随机试验中，运动组在扣带前区确实显示出较高的静息脑血流灌注量［66］。海马对情景记忆方面也被认为是非常重要的，其在AD 早期受到影响，海马体积被认为随着认知功能的改善而增大，为期1 a 的轻度至中度锻炼似乎可以防止海马体积萎缩［67］。ERICKSON 等［67］研究表明，体能训练可以提高认知性能，与人类海马体积的增加有关。成人海马区域也是学习和记忆的关键，虽然在人类中进行实验研究是很困难的，但在大鼠研究中表明，运动训练改善了大鼠海马神经区域［68-69］。研究表明，长期有氧运动能维持脑的血液灌注量，有效改善海马区突触的可塑性，从而改善认知功能［70-71］。一项系统综述发现，有氧运动对痴呆、创伤性脑损伤、多发性硬化和慢性卒中患者认知功能的各个方面都有适度的改善［72］。具体而言，有氧运动改善了痴呆患者的认知能力，改善了创伤性脑损伤患者的注意力和认知灵活性，改善了多发性硬化症患者的注意力，并增强了慢性卒中患者的运动学习能力［72］。相关研究表明，运动包括有氧运动及耐力运动可有效改善MCI患者的认知功能，提高躯体自理能力和稳定抑郁情绪，并对其活动能力、生活质量和睡眠质量具有积极影响［73-74］。CHANG 等［75］对MCI 老年妇女进行持续18周的广场舞锻炼，结果显示，广场舞锻炼可以显著改善患者的认知功能、生活质量和情绪状态。国内外相关研究显示，运动训练的方式到强度等多有不同，方案不同可能其效果也会有差异，摸索适合自己医院（或社区）的具体有效的运动方案是非常有必要的。

2.7 联合疗法（combined treatment）联合疗法是指联合两种及以上非药物治疗方法进行训练的方法，如认知联合音乐疗法、认知联合运动疗法、音乐联合运动疗法、认知联合音乐与运动疗法等。其中，认知联合音乐疗法能有效改善认知功能，SMITH等［76］研究发现，认知训练联合音乐疗法比单一认知训练对有认知功能障碍的乳腺癌患者认知功能和生活质量的改善更明显，可在临床进行推广。认知联合运动疗法对大脑功能可塑性有积极影响，与未接受训练的老年人相比，接受联合干预训练的MCI 患者的相同行为活动利用的神经资源较少，这意味着神经利用效率更高［77］。除此之外，联合干预后大脑内侧颞叶海马旁区域的脑血流灌注量增加更明显。一项荟萃分析［78］显示，认知联合运动训练可改善MCI 患者或痴呆老年人的认知功能、日常生活能力和情绪状态，并强调联合干预的重要性，其可有效延缓MCI或痴呆的进展。LIPARDO等［79］对轻度认知功能障碍的社区老年人进行认知联合运动训练（重点为平衡训练）和单一认知和运动训练，结果显示联合训练组明显降低MCI患者的跌倒率和风险并有效改善患者执行能力。音乐联合运动疗法对老年人的认知功能产生了比单一非药物疗法更积极的影响，原因可能为音乐联合运动训练带来多方面积极影响，音乐可以同时作为认知和身体训练，其相关机制可能有以下3 个的假设：首先，音乐可能促进体育锻炼本身的功效。在许多情况下，音乐影响身体运动，如花样滑冰、体操和芭蕾，一般认为适当的音乐伴奏可以给运动带来积极影响，反之亦然。第二，体育锻炼与音乐结合可能会同时起到认知和身体训练的作用，让患者在运动中聆听音乐，感知音乐的节奏，判断身体动作和音乐是否同步，并根据节奏相应调整他们的动作。这些过程是同时和持续进行的，因此受试者在运动期间也接受认知训练。第三，研究表明顶叶可能在音乐伴奏带来的认知改善中起关键作用。众所周知，顶叶参与视觉空间和体感功能，患者通过音乐和身体运动刺激顶叶可以改善视觉空间功能［80］。SPILDOOREN 等［81］对AD 患者进行以音乐为基础的视频团体训练，结果表示其可有效改善AD的认知功能及生活能力，音乐似乎是AD患者关注的一个重要因素，因为音乐的存在，激励并吸引患者加大对运动训练的投入。TABEI等［82］通过对老年患者进行音乐联合体育锻炼，改善了患者视觉空间能力，并有效缩小了年龄相关性额部白质和灰质的体积减小的程度。这些结果表明，音乐联合运动疗法可以延缓年龄相关的认知衰退。SATOH等［83］对轻度至中度痴呆患者分别进行了每周1次为期6个月的两种干预，即音乐联合运动训练和单一认知训练，结果显示，音乐联合运动组视觉空间功能、记忆力较单一认知训练组明显改善。HARS 等［84］对社区老人进行长期基于音乐的运动训练干预，结果显示其可减慢老年身体衰退速度，并减少社区老年人的跌倒的概率。VAN DE WINCKEL等［85］对中度至重度痴呆患者进行基于音乐的运动训练，显示其可有效改善患者认知功能，这可能是延缓痴呆进展的一个有意义的办法，然而以音乐为基础的运动训练作用的具体机制仍不清楚，需要更多更大样本量的研究进一步探索。联合训练的种类很多，为了明确组合中不同的干预方式带来的贡献比例，建议使用多臂设计，如认知训练联合运动训练组，单一运动训练组，单一认知训练组和对照组，以区分干预的不同成分带来的贡献。此外，还需探讨联合干预中最有效的方式的特点，特别是组合模式需要持续时间、频率、干预类型等，还有明确联合干预的长期效果等。

2.8 其他非药物治疗方法除前面几种常见方法外，中医治疗、多感官刺激疗法（multi-sensory stimulation，MSS）、园艺疗法（horticultural therapy，HT）作为新型治疗手段有较好的发展前景。中医治疗作为我国医学科学的特色，国内发展迅速，其非药物治疗包括针刺疗法、艾灸疗法、推拿按摩、耳穴贴压法等［86］。近年来中医药治疗将针灸、针药结合、康复运动等特色多样的方法灵活运用其中，在一定程度上改善MCI 患者认知功能及日常生活能力［86-87］。多感官刺激疗法是指在房间或者环境中以灯光、音乐、气味和触感为媒介，对患者进行视觉、听觉、嗅觉、触觉等感官刺激，主要是通过调整干预刺激的频率和强度满足患者的需要，来平衡患者的感官刺激活动和感官平静活动［88］，在改善AD 病人精神行为、不良情绪及认知功能等方面效果良好［89-90］。园艺疗法是指患者在专业园艺治疗师的指导下参与植物栽培与园艺操作活动，以实现特定治疗或康复目标的活动，包括参与式HT 涉及盆栽、修剪、除草等，和观赏性HT 涉及游园和观赏自然风景等。通过一些与园艺和植物有关的活动有效改善AD 患者焦虑情绪并减少其激越行为的发生［91-92］。

其他还有丰富环境疗法、机械宠物疗法、创造性故事疗法、仿真模拟社区疗法、饮食疗法等，因国内外相关研究较少，故不在本文具体介绍。

3 总结与展望

近年来，随着人口老龄化的进程，MCI在世界各地受到越来越高度的关注，因为目前尚无有效药物治疗，因此MCI老年人的非药物治疗研究较为热门，但也同时存在诸多显而易见的问题。如相关的随机对照试验设计偏少，且样本量较小，无法有效将实验结果推广到人群；再者，干预对象没有具体到MCI各个亚型，也没有提供针对不同亚型MCI 的个性化的非药物干预方法，也就无法独立分析各方法对MCI亚型的疗效评价；最后，目前国内外采用的非药物干预方法繁多且杂乱，尚未形成系统规范的方法论和具体干预流程的指南，且非药物干预的时间尚无明确界定，目前非药物干预时间多为短期干预，仅能观察到短期的疗效，至于非药物干预效果的时效性如何，能否长期维持或能维持多久，是接下来可以进一步研究的方向。