放射治疗在胰腺癌治疗中的应用现状和展望

吴莉莉，许耀麟，楼文晖

（复旦大学附属中山医院 a.放射治疗科，b.普通外科，上海 200032）

胰腺癌是恶性程度很高的实体瘤之一。最新的大型流行病学研究显示，胰腺癌在中国及西方发达国家的发病率和死亡人数均有所升高，总体5年生存率仅10%左右[1]。近年来，随着对胰腺癌的认识和研究不断深入，临床医师对该疾病的认知也由“局部”向“系统”转变，治疗策略也由“单纯依靠外科手术”向多学科团队联合诊疗模式下的“综合治疗”转变。放疗是实体瘤治疗的一个重要手段，但长期以来，放疗在胰腺癌治疗中的作用和地位未得到充分认识。笔者尝试从胰腺癌术后辅助放疗、局部晚期胰腺癌姑息性放疗和胰腺癌术中放疗三个方面，分别阐述放疗在胰腺癌不同分期的研究及临床应用。

可切除胰腺癌术后辅助放疗

目前，可切除胰腺癌术后辅助放疗是否使病人获益，仍存在很大争议。

20世纪70年代晚期和80年代早期，GITSG研究最早探索胰腺癌术后辅助放化疗效果。有研究将胰腺癌手术切除病人随机分为无后续治疗组(以下简称观察组)和治疗组，治疗组给予5-FU联合放疗加5-FU维持化疗。该研究43例病人，术后接受放化疗病人的中位总生存 (overall survival,OS)期显著延长 (20个月比11个月)，2年生存率是观察组的2倍(20%比10%)[2]。研究结束后，又有32例进入综合治疗组，后续研究将原有病例及后续病例纳入分析，结果显示放化疗组的中位OS期为18个月，仍明显优于观察组[3]。后续于1987年开展的EORTC研究继续研究5-FU方案同步放化疗，与观察组比较，虽差异无统计学意义，但观察到放化疗有改善生存结局的趋势[4-5]。后续发表的RTOG0848及RTOG9704研究拟比较持续滴注5-FU联合放化疗+5-FU化疗与5-FU联合放化疗+吉西他滨化疗的疗效。结果显示两个方案对降低肿瘤局部复发率都有一定效果，疾病进展的病人仅25%～30%为局部复发，70%左右为远处转移[6-7]。此外，几项基于多中心数据库或公共数据库的回顾性研究也显示，术后辅助放化疗组与观察组相比预后有所改善[8-9]。一项回顾性研究纳入1 092例接受手术的胰腺癌病人，并依据术后治疗分为5-FU联合放化疗组及观察组。结果显示，在匹配病人的基本信息后，放化疗组的中位OS期明显优于观察组(21.9个月比14.3 个月，P＜0.001)[9]。

多项临床研究均证实，术后辅助化疗显著改善胰腺癌病人术后的长期生存，早在上世纪80年代已成为共识，且成为目前标准的术后辅助治疗手段。研究者开始探索，术后辅助放化疗与化疗相比，是否进一步改善病人的生存。已经发表的直接比较辅助化疗与放化疗的临床研究主要是ESPAC-1和EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR研究。

ESPAC-1是迄今入组病例数最多的对比术后辅助放化疗与化疗的临床研究[10-11]。该研究最初计划按术后治疗方案随机分配病人，研究辅助化疗和放化疗以及放化疗后联合化疗与观察相比的相对获益。由于担心招募人数不足，研究者允许临床医师选择上述或两种其他随机化方案。结果显示，接受放化疗组(放化疗和放化疗+化疗)相比于未接受放化疗组(化疗、观察组)，中位OS期(15.9个月比17.9个月)和5年生存率(10% 比 20%)均有显著劣势。该研究结论发表后受到诸多质疑。主要问题如下:①分组不规范，不符合随机原则，允许病人和临床医师选择进入各治疗组；②放疗靶区和剂量在各医疗中心间未统一；③放化疗组未包括放疗后辅助化疗，不符合临床实际治疗规范。即便如此，ESPAC-1仍是许多欧洲临床医师不推荐胰腺癌术后同步放化疗的主要依据之一。

2010年,比利时研究团队发布EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR研究结果[12]。该研究共招募90例接受胰头肿瘤R0切除的胰腺癌病人，并以1∶1的比例随机分为吉西他滨化疗组与吉西他滨放化疗组。与ESPAC-1结果不同，该研究显示两组的中位无病生存 (disease free survival,DFS)期(化疗比放化疗为12个月比11个月)和OS期(24个月比24个月)差异无统计学意义，但放化疗组的局部复发率低于化疗组(11%比24%)，两组的不良反应差异无统计学意义。

同时，已发表的几项基于公共临床数据库(NCDB、SEER)或单中心数据的回顾性研究均显示，与化疗比，放化疗可能有助于改善病人的DFS及OS期，且生存优势在病理分期T3N1、R1切除以及有脉管内癌栓、差分化的病人中可能更明显[8,13]。

笔者认为，胰腺癌术后辅助放化疗仍存在争议的主要原因有:①尚未明确真正能获益的人群。理论上，并不是所有胰腺癌切除病人均需接受术后辅助放化疗。如前述的回顾性研究显示，病理分期T3N1、R1切除、有脉管内癌栓及差分化的病人可能从术后辅助放化疗中获益。后续设计的研究可能需限定特定人群或行亚组分析。②辅助化疗方案差异。ESPAC-1研究和EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR研究的辅助化疗方案分别是5-FU和吉西他滨。目前临床上已较少将单药作为一线辅助化疗，更多的是联合方案，如FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白紫杉醇等。此外，回顾性研究大多缺少对辅助化疗方案的记录。多项临床研究已证实，不同辅助化疗方案间的疗效差异有统计学意义。因此，此前放化疗研究结果很难与当下临床指南关于化疗方案的选择相比较。③放疗质量控制。ESPAC-1研究中有许多病人并未接受原定剂量的放疗，而放疗剂量、放疗靶区勾画等差异对胰腺癌病人的预后有显著影响[14]。即使RTOG已撰写相关放疗执行规范，目前在各中心之间仍很难统一执行。

因此，基于上述的研究，以及ASCO、NCCN、ASTRO和中国胰腺癌诊疗指南[15-18]，笔者认为，虽然目前缺少高级别证据支持，但对R1/R2切除、区域淋巴结转移、脉管或血管侵犯、T3～4的病人，应考虑给予术后辅助放化疗，并建议在有这些危险因素的病人中开展临床研究。

局部晚期不可切除胰腺癌的姑息性放疗

局部晚期胰腺癌接受放疗的主要目标:一是，控制局部病灶进展、改善生存、缓解肿瘤相关症状；二是，实现肿瘤降期，达到R0切除。

关于同步放化疗的化疗方案，目前主要为基于氟嘧啶类(5-FU、卡培他滨、S-1)方案和基于吉西他滨方案。

两项早期随机研究直接比较放疗与放疗联合5-FU的同步放化疗方案，得出相反的结果。其中GITSG研究显示，放化疗对比放疗，可延长不可切除胰腺癌病人的中位OS期，但提高放疗剂量并不会改善生存结局[中位OS期，放疗(60.0 Gy)+5-FU比放疗(40.0 Gy)+5-FU比放疗(60.0 Gy)为36周比40周比20周]。E8282研究则提示两组间OS和DFS期差异无统计学意义 (放化疗比放疗:DFS期为 5.1个月比 5.0个月，P=0.19；OS期为8.4个月比7.1个月，P=0.16)[19-20]。后续发表的研究将上述两项研究结果进行汇总分析显示，相对于放疗，放化疗病人OS期显著延长(HR=0.69，95%CI:0.51～0.94)。相对于化疗，接受放化疗并未显示明显的生存优势(HR=0.79，95%CI:0.32～1.95)[21]。另一篇纳入21项研究的荟萃分析发现，与放疗或最佳支持治疗相比，基于5-FU的放化疗改善总生存率[22]。近年发表的一些样本量较小的临床研究结果显示，口服氟嘧啶类药物(如卡培他滨及替吉奥)可安全有效地替代输注5-FU，应用于局部晚期胰腺癌病人的同步放化疗[23-24]。

近年研究显示吉西他滨具有显著的放疗增敏作用[25]。且基于吉西他滨的联合化疗方案对转移性胰腺癌病人也有显著疗效，这为其在局部晚期胰腺癌病人中的应用提供理论依据。2003年发表的CALGB-89805Ⅱ期临床研究纳入43例局部不可切除的非转移性胰腺癌病人，给予低剂量吉西他滨(1次40 mg/m2，1周2次)+同步放疗(50.4 Gy)。结果显示，中位OS期仅8.2个月，且放化疗相关不良反应较明显。其中3、4级血液系统不良反应的发生率为60%，3、4级胃肠道不良反应为42%。有1例脓毒症引起的治疗相关死亡[26]。后续Ⅱ期临床研究应用1周1次或2次更高剂量的吉西他滨，并依据不良反应调整剂量，同时采用新的放疗技术，并个体化调整每个病人的放疗靶区。结果发现不良反应较最初的CALGB-89805研究明显减少，且较CALGB-89805Ⅱ期研究的中位OS期延长 (10.3～15.5个月比 8.2个月)[27]。

研究者开始探索上述两种放化疗方案的优劣性。有研究共纳入34例局部晚期胰腺癌病人，将其随机分为两组。一组采用同步吉西他滨(吉西他滨1次600 mg/m2，1周1次，持续6周)的放化疗；另一组接受推注5-FU(1次500 mg/m2，1次/d，每 2周持续给药3 d，治疗6周)的放化疗。结果显示，吉西他滨组的中位OS期显著延长(14.5个月比6.7个月)，且疼痛控制率更高(39%比6%)，两组的毒性差异无统计学意义[28]。然而，由于该研究例数较少，且未采用常规的5-FU给药方案，因此其临床结局差异难以解读。另一项研究仅纳入19例局部晚期胰腺癌病人，结果显示两种方案的中位OS期和无进展生存期差异无统计学意义[29]。2013年和2017年发表的SCALOP多中心随机对照临床研究结果显示，114例局部晚期胰腺癌病人均接受12周期吉西他滨+卡培他滨诱导化疗。其中病情稳定或缓解的74例病人随机分为卡培他滨组和吉西他滨组。卡培他滨组的中位OS期(17.6个月比14.6个月)和中位无进展生存期 (12.0个月比10.4个月)略长于吉西他滨组，但差异无统计学意义[30]。因此，多数指南仍推荐基于5-FU的放化疗方案。

尽管上述临床研究提示，放化疗对局部晚期胰腺癌病人有一定治疗作用，但仍有多达1/3的病人在初始诱导化疗阶段出现局部病灶进展或远处转移，原因可能是初次就诊时已有隐匿性微转移灶[31]。因此有学者提出，通过最初诱导化疗后的疾病评估，筛选出无隐匿性微转移灶的病人给予放化疗，可能会改善局部控制和远期生存。Louvet团队对GERCOR的Ⅱ、Ⅲ期临床研究数据进行回顾性分析，共纳入181例局部晚期胰腺癌病人，并依据治疗方案分为放化疗组和化疗组。均接受3个月吉西他滨单药诱导化疗。3个月化疗后病情未进展且体能状况良好的128例中，72例接受5-FU方案的放化疗，56例继续化疗。结果显示，放化疗组的中位无进展生存期(10.8个月比7.4个月)和中位OS期(15.0个月比11.7个月)均显著延长[32]。但也有临床研究得到阴性结果。LAP07是一个国际Ⅲ期随机临床研究，共招募442例局部晚期胰腺癌病人。该研究分为两个阶段。第一阶段，将病人随机分为单用吉西他滨组和吉西他滨+厄洛替尼组，共接受4个周期的药物治疗。第二阶段，无疾病进展的病人再随机分为继续化疗组和巩固放化疗组。巩固放化疗组接受卡培他滨同步的54 Gy常规分割放疗。结果显示，放化疗组的局部控制效果较好(局部病灶进展率32%比46%)，但生存结局放化疗组并不优于继续化疗组(中位OS期15.2个月比16.5个月)。且两组接受转化治疗后行胰腺癌手术切除病人的比例差异无统计学意义 (化疗后8例比化疗+放化疗后 4 例)[33]。

目前，局部晚期胰腺癌的化疗已进入多药联合时代。研究显示，一部分病人在接受FOLFIRINOX、白蛋白紫杉醇+吉西他滨等联合化疗方案后，肿瘤分期降低，获得手术机会[34]。可手术切除的病人预后显著改善[35]。同时，少部分研究显示，诱导化疗后放化疗可能提高R0切除率及淋巴结阴性率[36]。基于此，笔者建议对初始化疗后适合手术切除的病人，在术前给予基于氟嘧啶类化疗方案的同步放化疗；对于病变无法切除且无法耐受进一步化疗的病人，可考虑放化疗。这与ASCO及ASTRO对局部晚期不可切除胰腺癌的治疗指南一致[16-17]。

胰腺癌术中放疗

2019年制订了局部进展期胰腺癌术中放疗(intraoperative radiotherapy，IORT)的专家共识[37]。虽然，IORT相较于体外放疗，其优势包括提高放疗剂量、保护周围正常组织、减少副损伤等，但价格昂贵、技术门槛较高以及需各科室多方面协调，目前尚未广泛开展应用。

展 望

即便在相关问题上存在争议，放疗在胰腺癌综合治疗的时代仍具有重要作用。为取得更高等级的临床证据，需进一步开展设计规范的随机对照研究，以明确能从放疗中获益的胰腺癌病人群体，以及最合适的治疗方案。