胰腺癌嗜神经侵袭与神经重塑的研究历史和治疗现状

卫积书，黄诗朦

（南京医科大学第一附属医院胰腺中心，江苏 南京 210029）

胰腺癌导致的神经改变包括胰腺支配神经的侵袭性改变和非侵袭性改变，即嗜神经侵袭与神经重塑。嗜神经侵袭是指神经三层包膜(神经外膜、神经束膜、神经内膜)中任意一层被胰腺癌细胞侵犯或癌细胞在神经外周包绕超过1/3周长，是癌细胞与神经纤维的直接接触[1-2]。神经重塑是指胰腺组织癌变时其支配神经出现神经肥大、密度增加以及神经炎症等改变，是相关神经受肿瘤微环境影响而发生的间接性改变[3]。上述两类神经改变与胰腺癌生物学行为及临床表现有密切关联。本文回顾胰腺癌嗜神经侵袭与神经重塑的研究史，从外科手术、疼痛治疗及神经阻断等方面阐述其在胰腺癌研究及治疗中的现状与趋势。

研究概况

有文献报道，在头颈部癌病理切片首次发现恶性肿瘤侵犯神经的现象，当时主要为形态学研究[4]。1930年，有研究开创性地提出癌细胞可能具备某些嗜神经特性[5]，即存在神经与癌细胞间的趋化作用。但限于当时的研究条件，该论点未得到充分证实，仅作为一项假说。胰腺癌研究由于手术标本数量限制，其相关神经受肿瘤侵犯的深入探索起步较晚。上世纪70年代以来，随着相关技术的发展，对胰腺癌嗜神经侵袭不再局限于单纯形态学研究[6-7]。1995年，Kayahara等[8]提出肿瘤对胰外神经侵犯的5种模式:①直接侵入胰外神经；②肿瘤沿神经外膜层内连续生长；③沿神经分支生长；④肿瘤细胞从神经节细胞的生长锥入侵；⑤从相邻淋巴结入侵。1996年，Nakao等[9]的研究表明，肿瘤对胰外神经丛的侵犯是重要的预后因素。129例根治性切除中发生胰外神经丛侵犯者无一例生存超过3年。上述两项研究是胰腺癌嗜神经侵袭研究的重要理论基础。2003年，Yi等[10]的研究认为，胰腺癌细胞对胰内神经的侵犯在胰外神经受侵过程中起诱导作用，这一观点可能有更重要的理论意义。目前对胰腺癌神经侵犯的研究集中于其机制，主要发现为施万(Schwann)细胞对胰腺癌嗜神经侵袭有重要的桥梁作用[11]。

胰腺癌神经重塑研究起步相对较晚。2009年，Ceyhan等[12]对546例各类胰腺疾病组织标本进行研究，发现胰腺导管腺癌和慢性胰腺炎组织中出现神经炎性改变和神经密度增加，且神经病变严重程度与预后负相关。此外，胰腺癌细胞神经侵袭与神经病理学改变及腹痛密切相关。同年，该研究团队提出“神经重塑”的概念，即胰内神经发生的形态学与神经递质改变以及免疫细胞对神经炎性浸润。主要包括如下:常规病理染色表现为神经炎性改变和神经密度增加；交感肾上腺素能、副交感胆碱能、神经祖细胞分化的免疫组织化学染色表现为胰内神经中的交感肾上腺素能神经支配显著减少，而副交感胆碱能神经支配则无显著改变；胰内神经炎性改变与癌细胞侵袭严重时，胰内神经的肾上腺素能神经和胆碱能神经均显著减少[13]。该研究显示胰内神经重塑与预后密切相关。如神经重塑现象严重，提示预后不良[12-13]。2019 年，Iwasaki等[14]的研究发现，相对于正常胰腺组织，胰腺癌的胰内神经密度增加，但肿瘤核心区表现为神经密度降低。组织距肿瘤核心距离越近，神经稀疏越明显，且神经稀疏严重程度与病人不良预后显著关联。此现象是神经重塑的特殊表现，其机制目前不明。

临床治疗的研究与应用

目前，胰腺癌嗜神经侵袭与神经重塑在临床治疗的研究与应用主要涉及手术清扫范围、胰腺癌止痛及去神经治疗。

一、手术清扫范围

既往研究表明，标准胰腺癌根治手术清扫范围外的残余腹膜后神经组织内存在肿瘤侵犯，是胰腺癌不良预后的独立危险因素[9-10,15]。因此，部分外科医师推测扩大清扫范围可提高胰腺癌R0切除率，延长生存时间。该推测有一定理论基础，但后续诸多研究表明，对腹膜后淋巴结及其他组织的扩大清扫对病人无益。近年，随着胰腺癌与神经关系研究的进一步深入，以及对既往随机对照研究客观性的质疑，该推测再次引起关注[16-19]。但2014年，Jang等[20]200例随机对照研究证实，胰腺周围神经丛扩大清扫无显著获益。术后数据表明，扩大神经清扫组手术时间长，术中出血量多，并发症发生率高，但两组的R0切除率、中位生存期(18.0个月比19.0个月，P=0.239)差异无统计学意义。

包括上述多项随机对照研究的结果显示，胰腺癌根治术中，对胰外神经丛的扩大清扫不提高R0切除率，未延长生存时间。在R0切除的前提下，扩大清扫与标准根治的预后无显著差异。因此，目前临床已不再开展胰腺癌胰外神经丛扩大清扫的相关研究。

二、神经重塑与胰腺癌相关疼痛

相对于其他恶性肿瘤，胰腺癌疼痛现象更明显，胰腺癌神经重塑研究正是始于对疼痛发生机制的探索。Ceyhan等[12]的研究表明，胰腺癌神经密度增加和神经肥大改变的严重程度与疼痛密切相关。在疼痛症状较轻的胰腺癌中，神经重塑现象较少见。此外，胰腺神经病变发出诱导信息，选择性促进部分胶质细胞激活，并利用肌内神经纤维无髓鞘的优势输送疼痛递质。进一步组织学检查表明胰腺癌出现无髓鞘肌内神经纤维增加和胶质细胞减少，因此疼痛更剧烈[21-22]。此外，亦有研究表明，神经对胰腺癌的疼痛在早期和中晚期产生截然相反的调控作用。早期胰腺癌可通过基质细胞衍生因子1介导施万细胞产生趋化作用来减轻病人疼痛，这可能是胰腺癌发病隐匿的部分原因[22]。Damm等[23]近年发表的胰腺癌疼痛治疗研究表明，63%的胰腺癌病人有疼痛症状，其中约30%为中度或重度疼痛。此外，病理学研究表明，肿瘤大小、胰内神经侵犯和淋巴结转移是疼痛相关的重要危险因素，而原发性肿瘤的位置与疼痛无关[24]。Okusaka等[24]对胰腺癌生存时间与疼痛强度相关性进行研究。结果发现，无腹痛、轻度腹痛和重度腹痛者的中位生存期分别为29、19和9个月。结果显示，疼痛是胰腺癌预后的独立危险因素。疼痛程度越强，病人生存时间越短。此外，该研究还发现胰内神经受侵袭与腹痛发生频率相关，但与其强度不相关[22]。对此，研究推测肿瘤对神经的侵袭一方面加重疼痛频率，另一方面与肿瘤的转移密切相关[25]。既往研究显示，虽然胰腺癌疼痛症状明显，但由于生存期相对较短，镇痛治疗并未得到足够重视。现有诸多疼痛管理措施的应用比例远低于预期[26-27]。

疼痛治疗是胰腺癌综合治疗的重要组成部分，胰腺癌止痛一线方案是三阶梯药物镇痛[28]。当止痛药不能充分缓解疼痛时，可行腹腔神经节毁损术。目前，常规采用超声内镜或CT引导无水乙醇腹腔神经节局部注射。此外日本学者还提出，超声内镜引导下腹腔神经节裂解术[29-30]。2019年一项随机对照研究在局部晚期或转移性胰腺癌病人中，随机行腹腔神经节无水乙醇注射或射频消融，结果表明与无水乙醇注射相比，射频消融在减轻胰腺癌病人的疼痛方面更有优势，且射频消融组生活质量相对较高[31]。2020年，一项多中心前瞻性研究表明，胰腺癌疼痛病人如无特殊禁忌证，常见的镇痛措施均可应用。一般以三阶梯药物治疗为主，考虑病人预期生存时间有限，不首选腹腔神经节毁损术等有创止痛方式[23]。

三、神经阻断治疗胰腺癌

神经阻断治疗胰腺癌目前仍处于动物实验和临床试验阶段，临床诊疗指南并未提及。动物实验分为手术切断小鼠胰腺支配神经和药物注射，或灌注阻断小鼠胆碱能神经。Saloman等[32]研究证实，在胰腺癌小鼠中，胰腺上皮内瘤变阶段会出现胰腺神经炎症改变及周围神经系统与中枢神经系统神经元损害，同时胰腺腺泡来源的肿瘤细胞可沿感觉神经元侵入脊髓，并迁移到脊髓的尾端。同时，证实感觉神经元将炎症信号从胰腺肿瘤传递至中枢神经系统。在胰腺癌小鼠中，腹腔注射辣椒素(胆碱能神经阻断剂)可减少神经周围浸润，抑制星形胶质细胞活化和神经元损伤。与对照组相比，实验组小鼠胰腺上皮内瘤变受阻，中位生存期延长(7.8个月比4.5个月，P=0.001)。该研究证实，胰腺肿瘤注射神经阻断药物具有良好的应用前景，可能是胰腺癌治疗手段的有效补充。

相比于其他胰腺癌微环境研究领域，胰腺癌的嗜神经侵袭和神经重塑相对复杂且小众。但较其他方向的研究，这种使用神经受体阻滞剂的试验性治疗，能在现阶段快速行临床试验。虽然治疗胰腺癌的有效性仍需核实，但这些神经阻滞药物的临床安全性已经过长期验证，因此相对于其他新药仍有许多优势。此外，如该机制能被证实，在剖腹探查时发现的不可切除胰腺癌，或可应用选择性手术切除神经、局部直接注射神经调节剂、放置神经抑制装置等手段治疗肿瘤[33]。目前，该治疗手段能否使胰腺癌病人获益还存在较大争议[33]。

总结与展望

相比于其他恶性肿瘤，胰腺癌具有更突出的嗜神经侵袭和神经重塑现象。这可能是由于胰腺相关神经具有特殊的解剖学结构和生理学机制。既往研究热点主要集中于手术清扫神经和止痛方面。目前，神经在肿瘤微环境中的作用以及去神经治疗肿瘤越来越得到关注。通过抑制胰腺内胆碱能神经来抑制肿瘤进展、延长生存期已在动物实验中得到验证，表明以神经为靶向的相关治疗方式可能是未来胰腺癌研究的一个重要领域[32,34]。