2021年美国风湿病学会关于幼年特发性关节炎治疗指南解读

钟林庆，宋红梅

中国医学科学院北京协和医院儿科， 北京 100730

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是儿童常见的慢性风湿性疾病，在未经治疗或治疗效果不佳的情况下，患儿可遗留关节残疾，生长发育受限，合并葡萄膜炎，严重者可致盲，甚至并发巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndr-ome，MAS)进而危及生命，极大影响了患儿的生活质量及社会功能。美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)根据国际治疗进展，定期更新JIA治疗指南，并于2022年3月发布了最新版治疗指南[1- 2]，其内容包括药物治疗和非药物治疗两部分，其中药物治疗部分主要涉及少关节型JIA、颞颌关节炎(temporomandibular joint arthritis，TMJ)以及全身型JIA(systemic JIA，sJIA)。值得说明的是，该指南是在文献综述的基础上由业内专家投票表决形成，若专家组确信干预措施的利大于弊(或反之亦然)，则被归类为强推荐(或强反对)；有条件地推荐表示在利弊平衡方面存在不确定性，如证据质量较低、患者个人偏好或治疗成本明显影响治疗决策。本文将对指南的具体内容进行解读，以期推动指南的传播和应用。

1 药物治疗

1.1 少关节型JIA

少关节型JIA是指累及4个及以下关节、且无全身表现的JIA亚型。针对多关节型JIA、骶髂关节炎、附着点炎及JIA相关葡萄膜炎患儿的治疗可参考2019年发表的相关指南[3- 4]。未经治疗的少关节型JIA治疗流程见图1。

图1 少关节型JIA治疗流程[1]

(1)有条件地推荐非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)作为活动期少关节型JIA的初始治疗之一(证据级别：非常低)。由于潜在的不良反应和有限疗效(除非达到非活性状态)，初始NSAIDs的应用时间宜短。至于升级治疗前NSAIDs的应用时长，专家组成员意见未达成一致，部分专家组成员倾向于避免使用NSAIDs。

(2)强烈推荐关节腔内注射糖皮质激素作为活动期少关节型JIA的初始治疗(证据级别：非常低)，其中优选己曲安奈德(证据级别：低)。尽管证据质量不高，但由于不良反应较少且效果良好，强烈建议采用关节腔内注射糖皮质激素。随机对照试验和大型观察性研究表明，己曲安奈德比曲安奈德具有更持久的临床效果[5- 7]，但己曲安奈德尚未在我国内地上市。

(3)一般不建议口服糖皮质激素作为活动期少关节型JIA的初始治疗之一(证据级别：非常低)。当关节腔内注射糖皮质激素不可得或不可行的情况下，或在改善病情的抗风湿药物(disease-modifyingantirheumatic drugs，DMARDs)起效前，可口服糖皮质激素快速缓解严重症状，尽可能以最小有效剂量维持最短时间。

(4)强烈推荐传统DMARDs用于经NSAIDs和/或关节腔内注射糖皮质激素治疗后未达到完全缓解的活动期少关节型JIA，首选甲氨蝶呤(证据级别：低)，其他宜选用药物依次为：来氟米特、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹(证据级别：非常低)。

(5)强烈推荐生物制剂类DMARDs用于经NSAIDs和/或关节腔内注射糖皮质激素、至少1种传统DMARDs治疗后未达到完全缓解或不耐受上述治疗的活动期少关节型JIA(证据级别：非常低)。生物制剂类DMARDs优于多种传统DMARDs联用或传统DMARDs之间替换。虽然成人类风湿关节炎可联用多种传统DMARDs，但对于儿童JIA而言，联用传统DMARDs效果改善不明显，且副作用增加。生物制剂类DMARDs可更快速、更持久地达到疾病缓解。虽然无优选的生物制剂，但一般不选择白细胞介素(interleukin，IL)- 1抑制剂，其推荐用于sJIA。

(6)可考虑采用某些危险因素预测不良结局，以指导治疗决策(证据级别：非常低)，如踝、腕、髋和/或颞下颌关节受累，存在侵蚀性病变或附着点炎，诊断延误，炎症指标升高及对称性病变等。

(7)建议采用经验证的疾病活动度评估方法指导治疗决策，以实现目标治疗(证据级别：非常低)。目前已经验证的儿童关节炎疾病活动度评估方法包括Wallace临床缓解标准、ACR非活动疾病标准、幼年型关节炎疾病活动评分(juvenile arthritis disease activity score，JADAS)和临床JADAS评分等[8- 12]。

1.2 TMJ

本指南对TMJ进行了单独讨论，活动期TMJ的治疗流程见图2。

图2 活动期TMJ治疗流程[1]

(1)有条件地推荐NSAIDs作为活动期TMJ的初始治疗(证据级别：非常低)。因部分专家更倾向于避免使用NSAIDs，升级治疗前的NSAIDs使用时长未达成一致。

(2)有条件地推荐关节腔内注射糖皮质激素作为活动期TMJ初始治疗，尚无优选药物(证据级别：非常低)。建议应用于有症状者，最好为骨骼发育成熟者。

(3)一般不建议口服糖皮质激素作为活动期TMJ初始治疗(证据级别：非常低)。然而，对于症状严重者，口服糖皮质激素可在NSAIDs起效前快速缓解症状，应尽可能采用最小有效剂量维持最短时间。

(4)强烈推荐传统DMARDs用于对NSAIDs和/或关节腔内注射糖皮质激素不耐受或未完全缓解者(证据级别：非常低)，首选甲氨喋呤，其次为来氟米特。

(5)有条件地推荐生物制剂类DMARDs用于对NSAIDs和/或关节腔内注射糖皮质激素，以及至少1种传统DMARDs不耐受或未完全缓解者(证据级别：非常低)，尚无首选药物。其中肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor，TNF)抑制剂应用最广泛，IL- 1抑制剂通常应用于sJIA。

(6)某些危险因素，如踝、腕、髋和/或颞下颌关节受累，存在侵蚀性病变或附着点炎，诊断延误，炎症指标升高及对称性病变等，提示不良结局，需要更积极的治疗。

1.3 sJIA

sJIA主要分为合并/未合并MAS的sJIA和非活动期sJIA，治疗流程见图3。

图3 sJIA治疗流程[1]

1.3.1 未合并MAS的sJIA

(1)初始治疗：①有条件地推荐生物制剂类DMARDs(包括IL- 1和IL- 6抑制剂)作为此类患儿的初始单药治疗，二者无优先顺序(证据级别：非常低)；如效果不佳或不耐受，二者可互换。②有条件地推荐NSAIDs作为此类患儿的初始单药治疗(证据级别：非常低)。小部分此类患儿单用NSAIDs可缓解病情。如临床缓解不充分或不及时，应尽快升级治疗。升级治疗前的NSAIDs使用时长尚未达成一致，因部分专家更倾向于避免使用NSAIDs。③一般不建议口服糖皮质激素作为此类患儿的初始单药治疗(证据级别：非常低)。若生物制剂类DMARDs不能及时获取或应用，口服糖皮质激素可用于控制全身及关节症状，尽可能以最小有效剂量维持最短时间。④强烈反对传统DMARDs作为此类患儿的初始单药治疗(证据级别：非常低)。对于关节炎症状突出者，可在生物制剂类DMARDs基础上联合传统DMARDs。

(2)后续治疗：①不耐受NSAIDs和/或糖皮质激素治疗或治疗后未达到完全缓解者，强烈推荐IL- 1和IL- 6抑制剂，其优于传统DMARDs单药或多药联合治疗(证据级别：非常低)。②对余留的关节炎，以及对IL- 1和/或IL- 6抑制剂治疗后未完全缓解者，强烈推荐其他生物制剂类DMARDs或传统DMARDs，而非长期糖皮质激素治疗(证据级别：非常低)。目前，尚无优选药物，生物制剂可选择阿巴西普或TNF抑制剂，传统DMARDs可选甲氨喋呤等。

1.3.2 合并MAS的sJIA

(1)初始治疗：①为实现疾病无活动或改善MAS，有条件地推荐IL- 1或IL- 6抑制剂优于钙调神经磷酸酶抑制剂单药治疗(证据级别：非常低)。某些严重病例，可联合糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂。②有条件地推荐糖皮质激素作为该类患儿初始治疗的一部分(证据级别：非常低)。对于严重者，应用全身糖皮质激素可快速起效，但尽可能以最小有效剂量维持最短时间。

(2)后续治疗：对于余留的关节炎以及对IL- 1和/或IL- 6抑制剂治疗后未完全缓解者，强烈推荐其他生物制剂类DMARDs或传统DMARDs，而非长期糖皮质激素治疗(证据级别：非常低)。

1.3.3 非活动期sJIA

(1)当疾病达到无活动状态，强烈推荐减停糖皮质激素(证据级别：非常低)。当患儿正接受糖皮质激素联合生物制剂类或传统DMARDs时，优先减停糖皮质激素，但总应用时长、减量速度目前尚无定论。

(2)当疾病达到无活动状态，有条件地推荐减停生物制剂类DMARDs(证据级别：非常低)，具体减量时机和速度尚无定论。

2 非药物治疗

指南主要涉及的非药物类治疗相关内容包括物理治疗(physical therapy，PT)、职业治疗(occupational therapy，OT)、饮食调节、药物监测、感染监测、疫苗接种及影像学检查等。

2.1 PT和OT

无论采取何种药物治疗，有条件地建议应用PT和OT(证据级别：非常低)。

2.2 饮食调节(证据级别：非常低)

(1)强烈建议讨论健康的、适宜各年龄段的饮食。

(2)强烈反对采用某种特定的饮食治疗JIA。目前尚无证据表明仅采用饮食调节即可治疗JIA。

(3)有条件地反对使用补品或中医药治疗JIA。目前尚缺乏相应的研究证据证实补品和草药治疗的安全性及有效性。

2.3 药物监测

药物监测可了解药物毒性，临床医师决策前，应权衡药物不良反应的发生风险、临床获知药物安全信息的必要性，以及监测检查造成的痛苦、经济负担、便捷性等多种因素。当患儿使用1种以上药物治疗时，药物监测频率应适当增加。

(1)有条件地建议所有患者药物治疗前作基线实验室检查评估，包括全血细胞计数、肝功能检查；应用甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、NSAIDs者还需检测肾功能；应用托珠单抗、托法替布者还需检测血脂。

(2)有条件地建议应用NSAIDs期间每6～12个月监测1次全血细胞计数、肝肾功能(证据级别：非常低)。此外，临床医师还应关注消化道症状，警惕消化道出血等副作用。

(3)强烈建议应用甲氨喋呤期间，最初1～2个月内监测全血细胞计数、肝肾功能，此后每3～4个月监测1次(证据级别：非常低)。如发现药物相关的中性粒细胞或血小板减低，或肝功能异常，可减量或停用甲氨喋呤(证据级别：非常低)，对于指标的具体异常程度专家意见未达成统一。甲氨喋呤用药2 d内肝功能可暂时升高，因此不建议在此时间窗内监测肝功能。强烈推荐叶酸与甲氨喋呤联用(证据级别：非常低)。

(4)有条件地建议使用柳氮磺胺吡啶期间，最初1～2个月内监测全血细胞计数、肝肾功能，此后每3～4个月监测1次(证据级别：非常低)。如发现药物相关的中性粒细胞或血小板减低，或肝功能异常，可减量或停用柳氮磺胺吡啶(证据级别：非常低)。应警惕某些严重不良反应，如Stevens-Johnson综合征、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应(drug reaction with eosinophilia and systemic symp toms，DRESS)。

(5)有条件地建议使用来氟米特期间，最初1～2个月内监测全血细胞计数、肝功能，此后每3～4个月监测1次(证据级别：非常低)。如发现与药物相关的肝功能异常，可减量或停用来氟米特；如谷丙转氨酶升高超过3倍正常值上限，应暂停使用来氟米特(证据级别：非常低)。

(6)有条件地建议使用羟氯喹期间，每年监测全血细胞计数、肝功能(证据级别：非常低)。有条件地建议治疗前及此后每年检查眼底(证据级别：非常低)。

(7)有条件地建议使用TNF抑制剂者每年监测全血细胞计数、肝功能(证据级别：非常低)。

(8)一般使用阿巴西普者无需常规监测(证据级别：非常低)。

(9)有条件地建议使用托珠单抗期间，最初1～2个月内监测全血细胞计数、肝功能，此后每3～4个月监测1次；每6个月监测1次血脂水平(证据级别：非常低)。当肝功能异常、中性粒细胞减少[(0.5～1)×109/L]、血小板减少[(50～100)×109/L]，建议调整托珠单抗治疗(证据级别：非常低)。如肝酶水平升高1～3倍，减少药物剂量或延长使用时间间隔；如超过3倍正常值上限，中断托珠单抗治疗；如超过5倍正常值上限，终止托珠单抗治疗。肝酶升高超过1.5倍正常值上限时，不推荐开始托珠单抗治疗。

(10)有条件地建议应用阿那白滞素、卡那单抗期间，最初1～2个月内监测全血细胞计数、肝功能，此后每3～4个月监测1次(证据级别：非常低)。

(11)有条件地建议应用托法替布期间，最初1～2个月内监测全血细胞计数、肝功能，此后每3～4个月监测1次(证据级别：非常低)。开始治疗1～2个月后，监测血脂水平。若血红蛋白低于80 g/L或下降20 g/L，或中性粒细胞计数低于0.5×109/L，或淋巴细胞计数低于0.5×109/L，应终止托法替布治疗。

2.4 感染监测

因JIA治疗涉及的传统DMARDs和生物制剂类DMARDs均为免疫抑制剂，尤其是TNF抑制剂，可能发生感染副作用，感染监测亦十分必要。

(1)有条件地建议在生物制剂类DMARDs治疗开始前及治疗后，如可疑结核分枝杆菌暴露，应完善结核分枝杆菌筛查(证据级别：非常低)。某些危急情况下，如合并MAS的活动期sJIA，无结核病筛查结果即可开始治疗。具体筛查方法目前尚无定论。

(2)病毒监测尚无定论(证据级别：非常低)。多数专家反对开展某些病毒抗体滴度的检测，因可能延误治疗、增加经济负担，且获益不明显。

2.5 疫苗接种

只要条件允许即应接种疫苗，多个队列研究显示，JIA患儿接种疫苗后可产生保护性作用，且未发生疾病活动[13- 16]。

(1)强烈建议所有JIA患儿每年接种灭活流感疫苗(证据级别：低)。

(2)强烈建议未接受免疫抑制治疗的JIA患儿接种疫苗，包括灭活及减毒活疫苗(证据级别：非常低)。

(3)强烈建议正在接受免疫抑制治疗的JIA患儿接种灭活疫苗(证据级别：非常低)，尤其建议接种23价肺炎疫苗。

(4)有条件地反对正接受免疫抑制剂治疗的JIA患儿接种减毒活疫苗(证据级别：低)。减毒的病毒类活疫苗延期至免疫抑制剂停用后1～6个月，每种疫苗的具体接种时间不确定。研究表明，对于某些免疫抑制剂治疗的患儿而言，减毒活疫苗加强针是安全的[16- 17]。

(5)有条件地建议未接种麻风腮和水痘疫苗的非全身型活动期JIA患儿在开始免疫抑制剂治疗前接种上述疫苗(证据级别：非常低)。减毒活疫苗应至少在免疫抑制剂治疗前4周接种，灭活疫苗最好在免疫抑制剂治疗2周前接种。

(6)强烈建议与正在接受免疫抑制剂治疗的JIA患儿有接触的家庭成员进行疫苗接种(证据级别：非常低)。

2.6 影像学检查

影像学检查在JIA诊断和治疗指导中至关重要。(1)强烈反对应用X线筛查有无活动性滑膜炎或附着点炎(证据级别：非常低)。(2)对于难以操作的关节腔内注射糖皮质激素或特定的炎症定位，有条件地推荐应用影像学引导(证据级别：非常低)。

3 小结与展望

该指南根据近年JIA治疗领域的研究和进展，更新了少关节型JIA、TMJ及sJIA的药物治疗流程，并针对JIA的药物监测、饮食调节、疫苗接种、感染监测、影像学检查等方面提出了指导建议，有利于临床医师对JIA患儿实现较全面的健康管理与指导。

但该指南亦存在一定的局限性。首先，指南基于的研究证据质量较低，缺乏高质量的科学研究，有赖于今后进一步开展深入研究。其次，指南未涵盖治疗的某些关键问题，如未给出具体的治疗目标(包括初始治疗后评估治疗效果和决定治疗升级的时机等)、疾病达到无活动状态后是否可停药及停药方案等；对于合并MAS的难治性sJIA病例，是否给予噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的化疗方案等。此外，指南的某些内容在我国应用受限，包括生物制剂昂贵，一些家庭无法承担，仍以NSAIDs、糖皮质激素和/或传统DMARDs类药物治疗为主；IL- 1抑制剂在我国内地尚未上市，因此对IL- 6抑制剂不耐受的sJIA患儿，如出现药物过敏、药物相关的疼痛或严重肝功能损伤等，无适宜可替代的生物制剂；可供关节腔内注射的己曲安奈德尚未在我国内地上市。总之，临床医师应在指南的指导下，结合我国临床诊治现状和每例患儿及其家庭具体情况，给予个体化的治疗，以期达到效果最大化和副作用最小化。

作者贡献：钟林庆负责查阅文献资料及撰写论文；宋红梅负责指导及修订论文。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突