新诊断1、2型糖尿病合并微血管病变患者血清同型半胱氨酸水平变化

常辈辈，林乐韦华，方团育，陈开宁，欧倩滢，张华川，全会标

海南省人民医院 海南医学院附属海南医院内分泌科，海口570311

糖尿病是由多种因素共同参与的代谢紊乱性疾病。流行病学调查结果显示，中国成人糖尿病患病率为12.8%［1］，预计到2025年，糖尿病患者将达到全球总人数的5%［2］，已成为全球范围内重大的公共卫生问题［3］。糖尿病可引发一系列的大血管、微血管病变，而较为多见的是微血管病变，不仅对患者的生活质量造成严重影响，甚至可能危及生命［4］。血清同型半胱氨酸（Hcy）作为一种有毒的含硫氨基酸，其水平达到一定程度可导致血管内皮细胞受损，发生血管性疾病。国内外研究表明，血清Hcy 与糖尿病及微血管病变有关［5-7］，但多数研究主要集中在病程较长的2 型糖尿病（T2DM）患者，而对血清Hcy 在新诊断1 型糖尿病（T1DM）和新诊断T2DM 中的研究较少。因此，本研究初步探讨血清Hcy 与新诊断T1DM、T2DM患者微血管病变的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019 年12 月—2021 年12 月海南省人民医院内分泌科收治的新诊断T1DM 患者105 例（T1DM 组），男65 例、女40 例，年龄16～78（39.88 ± 14.20）岁。同期收集新诊断T2DM 患者104 例（T2DM 组），男73 例、女31 例，年龄18～78（44.37 ± 12.04）岁。均符合新诊断糖尿病诊断标准（自起病至诊断1 年内、从未使用过药物治疗，并符合1999 年WHO 颁布的糖尿病诊断标准）［9］。纳入标准：自起病至诊断时间≤1 年；均符合T1DM 和T2DM 诊断标准［8］。排除标准：新近发现肿瘤或合并恶性肿瘤的患者；其他内分泌代谢性疾病、自身免疫性疾病患者；近期服用维生素B、叶酸、避孕药或其他可引起血清Hcy 水平升高等药物的患者；高脂血症、高血压及肝肾功能不全患者；糖尿病急性并发症及合并大血管病变患者。本研究为回顾性分析，不涉及医学伦理学。

1.2 糖尿病合并微血管病变的诊断标准 糖尿病肾病（DN）诊断标准［10］：尿蛋白排泄率＞20 μg/min，或尿蛋白定量＞30 mg/d 者。糖尿病视网膜病变（DR）诊断标准：由眼科临床医生结合眼底相检查确诊［11］。糖尿病周围神经病变（DPN）诊断标准：符合肌电图诊断标准，同时排除其他神经病变［12］。至少合并以上1种病变即视为有微血管病变。

1.3 血清Hcy 检测 所有受试者禁食8 h，采集患者清晨空腹静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min，离心半径30 cm，分离血清，采用酶循环法检测血清Hcy。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，两组比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组微血管病变发生率比较 T1DM 合并微血管病变32 例，发生率为30.50%，其中DN 13 例、DR 3例、DPN 16例；T2DM 合并微血管病变88例，发生率为84.60%，其中DN 15 例、DR 10 例、DPN 63例。两组微血管病变发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组血清Hcy 水平比较 T1DM 组和T2DM组血清Hcy 水平分别为（9.03 ± 2.62）、（11.71 ±2.84）μmol/L，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 合并与未合并微血管病变的糖尿病患者血清Hcy水平比较 未合并微血管病变T1DM患者、合并微血管病变T1DM 患者、未合并微血管病变T2DM患者、合并微血管病变T2DM 患者血清Hcy 水平分别为（8.33±2.05）、（10.42±3.08）、（9.34±1.5）、（12.14 ± 2.81）μmol/L。合并微血管病变T1DM 患者血清Hcy 水平高于未合并微血管病变T1DM 患者，合并微血管病变T2DM 患者血清Hcy 水平高于未合并微血管病变T2DM 患者，合并微血管病变T2DM 患者血清Hcy 水平高于合并微血管病变T1DM 患者，未合并微血管病变T2DM 患者血清Hcy水平高于未合并微血管病变T1DM 患者，以上比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

3 讨论

DN、DR和DPN是糖尿病最常见的微血管病变，其发生机制目前尚未阐明，考虑可能与高血糖的直接毒性作用、氧化应激水平增强、微血管细胞受损等有关［13-14］。一项来自我国大都市T2DM 流行病学调查发现，不同微血管病变的发生率：DN为39.7%，占肾衰患者的7.0%；DR 为31.5%，占失明患者的1.5%；合并中枢及DPN 约为61.8%，其中30%～40%的患者无症状［15］，从侧面证实了T2DM 起病隐匿的特点。有研究表明，T1DM 主要以急性并发症起病为主，而心脑血管疾病和微血管疾病的患病率低于T2DM，考虑可能由于两者发病机制不同，使T1DM合并微血管并发症发生率低于T2DM［16］。对2 240T1DM青年和1 768 例T2DM 青少年合并微血管病变的研究发现，T1DM 合并DR 为20.1%，T2DM 合并DR 为7.2%，考虑原因可能与T1DM 患者年龄小、控糖能力差等因素相关［17］。目前我国关于新诊断T1DM 微血管病变的相关流行病学调查较少，本研究结果发现，T2DM 组合并微血管病变的发病率高于T1DM组。临床中根据长病程评估来看，T1DM 合并微血管病变的发生率高于T2DM，考虑可能是因为T1DM是新诊断入院的（病程≤1 年）；虽然T2DM 也是新诊断的，但起病隐匿，诊断时可能病程较长且长期处于高血糖状态。故本研究观察到T2DM 组合并微血管病变的发生率高于T1DM组。

血清Hcy 是一种含硫非必需氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物，其生理意义在于维持体内含硫氨基酸的均衡。临床上将Hcy 水平高于15 μmol/L 称为高同型半胱氨酸血症［18］。研究表明，糖尿病患者Hcy 水平升高，但目前机制并不清楚。有研究发现，T1DM患者Hcy水平较正常对照组显著增高（约20%）［19］，考虑可能是由于胰岛素分泌不足，转硫基酶活性下降，导致Hcy水平升高。也有研究发现，T2DM 组Hcy 水平高于对照组，考虑可能是与胰岛素抵抗或高血糖状态时血糖、血脂升高，导致氧化应激增强有关［20］。本研究发现，T2DM 组Hcy水平高于T1DM 组。目前国内外对糖尿病进行分组后对比Hcy 水平的相关性研究较少，尚需要更多研究进行论证。

Hcy 与糖尿病微血管病变关系密切，国内外关于Hcy 与糖尿病微血管病变有关的研究不多，且结论各不同。目前大多数研究多集中在T2DM 患者，而对T1DM 的研究较少。本研究结果显示，有微血管病变的糖尿病患者血清Hcy水平高于无微血管病变的患者，这与刘冬梅等［21］研究结果一致。T1DM以胰岛素绝对缺乏为主，严重影响了氨基酸等代谢，使Hcy 水平升高。但T1DM 患者接受体外胰岛素治疗，胰岛素加快糖代谢的同时也加快了Hcy 的分解代谢，故早期Hcy 水平可正常或减低。而T2DM 主要以胰岛素抵抗为主，以口服降糖药为主，胰岛素抵抗时血糖、血脂升高，导致氧化应激增强，使Hcy 水平升高［22］。这些差异可能导致两种糖尿病对Hcy代谢途径的影响不同，故有微血管病变的糖尿病患者血清Hcy水平高于无微血管病变的患者。

本研究发现，T2DM 合并微血管病变的患者血清Hcy 水平高于T1DM 合并微血管病变的患者。T2DM 患者病程隐匿，而T1DM 多急性起病。新诊断T2DM 患者体内糖代谢紊乱的时间往往比新诊断T1DM 患者长，理论上有这种可能，新诊断T2DM 患者血清Hcy 升高和持续时间要长于新诊断T1DM。因此，推测血清Hcy水平升高和持续时间，可能与糖尿病微血管病变的发生发展有关。所以，临床上新诊断T2DM 患者要关注Hcy 水平。新诊断T2DM 患者Hcy 水平高，应积极、尽早筛查T2DM 微血管病变，摒弃新诊断T2DM 病程短、微血管病变概率低的习惯思维。

综上所述，血清Hcy 与糖尿病及其微血管并发症的关系十分密切。目前血清Hcy已被证实是一种血管损伤性氨基酸，其可通过多种途径和机制引起血管病变，血清Hcy 水平升高是心、脑、肾以及外周血管疾病的独立危险因素［23］。随着研究的深入，人们逐渐意识到血清Hcy在糖尿病及其血管并发症中的重要地位。因此，在以后的临床工作中，可通过定期监测T1DM、T2DM 患者血清Hcy 水平，特别是关注T2DM 合并微血管病变患者血清Hcy 水平，对了解糖尿病的疾病进程及早期预防糖尿病微血管并发症的发生发展具有重要意义。本研究也存在不足，样本量偏小；研究对象为新诊断糖尿病患者，故收集到Hcy 的临床数据多为轻度升高。后续待前瞻性、增加样本量和增设分层研究进一步验证。