增材制造髋臼重建植入器械技术审评重点关注问题探讨

【作 者】 张家振，翟豹，阿茹罕，闵玥，郭亚娟，史新立

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

我国人口不断增长和老龄化趋势与日俱增，进行人工髋关节置换术的患者逐年增加，我国髋关节置换年手术量已由2011年的168 040例次增长至2019年的577 153例次，年均增长率达16.67%[1]。全髋关节置换术（total hip arthroplasty,THA）已成为治疗髋关节终末期疾病最有效的方法之一，对于减轻患者疼痛、恢复髋关节活动度、提高髋关节功能、改善患者生存质量疗效显著[2]。即便如此，全髋关节置换术后仍有部分患者因感染、假体松动、假体周围骨溶解须进行翻修手术[3]，包括清除感染灶、更换假体等，尤其在髋臼侧，患者的骨盆往往存在较大的骨缺损，甚至骨盆不连续，难以应用常规的翻修手段治疗，需要多孔金属外杯结合打压植骨或结构性植骨[4-5]，部分病例还须采用多孔垫块来填补缺损[6]。

1 增材制造髋臼重建植入器械发展现状

随着增材制造（additive manufacturing,AM）（亦称3D打印）技术的出现，可实现髋臼杯内侧实体结构与外表面三维多孔结构的一体化成型，其外表面具有利于骨组织长入的三维多孔结构[7]，提供了良好的初始稳定性，也有利于髋臼侧的骨长入，术后可以满足长期固定的需求[8]。

2007年，意大利Adler Ortho公司推出了采用增材制造技术的Fixa TIPORE多孔髋臼杯，2008年，意大利Lima公司上市了Delta（trabecular titanium,TT）钛合金增材制造髋臼杯（见图1[9]）。2011年美国ExacTech出品了InteGrip髋臼杯，成为第一个获得美国食品和药物管理局（food and drug administration,FDA）批准的增材制造多孔髋臼杯[10]。2015年7月，爱康宜诚公司取得了我国国家药品监督管理局颁发的增材制造技术制造的多孔髋臼杯产品注册证[11]。随着增材制造产品在髋臼缺损重建的临床使用中取得良好的疗效[12]，国内外出现多款采用增材制造技术制造的多孔髋臼杯和多孔垫块产品，也在积极研发和进入临床应用中[13]。

图1 钛合金增材制造髋臼杯Fig.1 Acetabular cup of titanium alloy by additive manufacturing

同时，基于增材制造技术的定制化3D打印髋关节假体，为复杂髋臼骨缺损翻修提供精准重建、稳定固定和功能恢复，为髋关节发育不良及全髋关节置换术后出现骨盆缺损的患者，开辟了一条个体化、精准医疗的全新道路[14]。

2 增材制造髋臼重建植入器械审评关注点

增材制造技术，在实现产品实体结构与三维多孔结构一体化成型，植入器械保持较高力学强度的同时，还可以保持较高的孔隙率和通孔率，促进细胞粘附及增殖，有利于骨组织长入[15]。目前，在髋臼重建术中采用该技术的产品主要包括：3D打印多孔髋臼杯、多孔垫块等，通常采用TC4或TC4 ELI钛合金粉末经激光或者电子束熔融工艺生产，本研究将从粉末原材料的质量控制及回收、产品的设计及制造、生物学评价、功能试验、动物试验、临床评价等方面，对产品技术评价的关注点进行探讨。

2.1 粉末原材料质控及回收验证

增材制造用金属粉末是该类产品的核心原材料，对产品制造的质量和工艺稳定性具有重要影响。金属粉末化学成分、粒度、粒径分布、球形度、松装密度、振实密度、流动性等须符合相关行业标准要求，如已发布标准YY/T 1701—2020《用于增材制造的医用Ti-6Al-4V、Ti-6Al-4V ELI粉末》。同时，还须对粉末可回收次数、筛分方法、新旧粉末混合比例等进行规定，并提供粉末回收情况对打印过程和产品相关性能影响的验证资料。

2.2 关于多孔部分最小单元拓扑结构的选取和控制

增材制造技术打破了传统工艺在制造多孔材料方面的限制，实现各种形状的仿骨小梁多孔结构，其内部结构与人体骨小梁结构类似程度主要取决于三维模型设计，可依据目标多孔结构的孔隙率、孔径要求，创建满足要求的最小结构单元，如立方形、菱形十二面体、金刚石形等进行重复并构建多孔结构。注册人须明确多孔结构相关参数，如孔单元形态、孔径大小及其分布、丝径、孔隙率、孔隙梯度、内部连通性、多孔结构的厚度等的质控范围和确定依据[16]，并采用合适的方法验证多孔部分设计和产品实现的一致性[17]。

2.3 产品打印工艺验证及缺陷控制

增材制造设备选型和工艺稳定性对产品质量的影响至关重要，须根据产品特点选择适用的设备，同时对加工设备的工艺参数进行验证，研究相关因素对产品性能的影响，包括热源类型（激光、电子束）、光束特征（束斑大小、能量密度、扫描速度）、铺粉层间厚度、扫描策略、铺粉系统（输送速率、粉末分布）、打印仓环境控制（真空、惰性气体、温度）、冷却速率、产品在打印空间中的放置位置、打印方向、打印层厚、器械间距、打印支撑物位置、类型和数量等[18]。

注册申请人还须关注终产品的质量控制，如产品的化学成分、显微组织及力学性能（如拉伸、压缩、弯曲、剪切、冲击、硬度和疲劳性能）等[19]，研究其与打印方向、打印位置等的关系。对于不同的多孔结构设计、不同工艺的产品，须分别展开研究。同时，还须对产品是否存在气泡造成的孔洞、裂纹、未熔合、层间结合不良、丝径断裂等缺陷进行监测及控制。对于该类产品，其后处理可能包括机加工、热等静压、热处理、支撑物或残留粉末去除、表面处理等[20]，须评估后处理工艺对产品性能的影响。

2.4 产品的耐腐蚀性能和金属离子析出研究

产品制造过程中粉体经高能束加热、快速凝固等过程，如工艺参数及后处理不当，相对于常规使用的钛合金塑形加工材料，产品存在化学成分偏析、组织不均匀等不利因素[21]，可能引起产品的耐腐蚀性能下降，加之多孔结构表面积增大，存在金属离子浓度增高的风险。有研究表明[22]，增材制造的钛合金不同打印截面在模拟体液中的化学稳定性不同，产品在人体体液腐蚀环境下，显微组织和相组成等因素对其腐蚀行为具有重要的影响，有必要针对产品的耐腐蚀性能及金属离子析出的可能性和行为进行研究[23]。针对该类产品的耐腐蚀性能研究，可参考YY/T 1427《外科植入物可植入材料及医疗器械静态和动态腐蚀试验的测试溶液和条件》、YY/T 1552《外科植入物评价金属植入材料和医疗器械长期腐蚀行为的开路电位测量方法》等标准进行研究。针对该类产品的金属离子析出的研究，可参照YY/T 1802《增材制造医疗产品 3D打印钛合金植入物金属离子析出评价方法》标准进行。

2.5 产品清洗验证

骨科植入物洁净度是评估其生物相容性和对灭菌过程的微生物负载控制的关键步骤。清洗通常作为一项关键工序用于去除前道加工过程中残留的污染物，如机加工的切削液残留等。清洗可以通过机械、物理或化学等方式实现，须考虑产品表面化学性质、污染物化学性质、清洗工艺、产品设计、产品表面的大小和孔隙率等因素，这决定了产品清洁的难易程度。按照ISO 19227《骨科植入物的洁净度通用要求》标准，产品清洁度评估与监测项目：外观、生物负载、细菌内毒素、有机物污染、无机物污染、微粒污染、细胞毒性等。对于采用粉末床熔融成形工艺的增材制造产品，须考虑生产过程中多孔结构可能涉及粉末的粘结和脱落。清洗过程的验证，除针对加工助剂残留等，还须关注金属粉末或颗粒清洗去除的验证，可参考YY/T 1809—2021《医用增材制造 粉末床熔融成形工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》，相应的检查和检测方法包括但不限于：大体检查、全光透过检查、显微镜检查、末道清洗纯化水电导率、末道清洗纯化水pH值、样品称重法、工业计算机层析成像检查和破坏性试验。

2.6 生物相容性

增材制造产品生物相容性评价，须结合产品耐腐蚀性研究、产品金属离子析出行为、产品清洗工艺验证等，按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的指南及《医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械〔2007〕345号）的审查要点进行风险评价，在风险评价的过程中须考虑制造工艺中多孔结构可能涉及粉末的脱落而带来的潜在生物学风险[24]，在缺乏相关数据时，注册人还须进行必要的生物相容性试验[25]。

2.7 动物试验

增材制造髋臼植入产品的多孔结构直接影响假体的稳定性和长期生存率，注册人须对其影响骨组织长入效果进行评估，可参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）》，如对已有相同特征（包括不限于结构设计、理化特征、耐腐蚀性等）的产品进行动物试验证明长入效果良好，根据3R和动物福利保护的原则[26]，可考虑不开展动物试验。如无法通过对已上市产品的多孔结构特征进行等同性论证，须通过动物试验数据证明该多孔结构对骨生长的效果，动物试验的质量控制和实施可参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》，试验中须关注植入后新骨形成、界面结合情况、骨组织长入深度、骨组织长入时间、局部组织反应的评价等[27]内容。

2.8 产品相关的机械性能测试

增材制造髋臼杯外侧通过多孔骨小梁结构与生理髋臼压配达到稳固的初始固定，伴随着骨组织长入，假体达到长期固定的效果；内侧通过锁合结构或锥连接与髋臼内衬配合，植入人体后，髋臼杯如发生过大的形变，会影响髋臼内衬的装配，也会造成髋臼内衬关节面的变形并影响磨损性能，进而降低关节的服役寿命，造成髋关节的翻修。因此，注册人须参照YY/T 0809.12《部分或全髋关节 髋臼杯形变测试方法》标准方法，充分评估增材制造髋臼杯抗变形能力和对内衬的保护能力，须考虑髋臼外杯的结构设计（如螺钉孔数量和分布、外杯对称或非对称设计、外杯与内衬的配合锁定结构、多孔结构设计等）、尺寸、内衬材料等因素，选取最差情况进行试验。

另外，注册人须对髋臼外杯与内衬的锁定结构强度进行评价，参照YY/T 1720《组合式髋臼部件分离力试验方法》标准规定的方法，评价的项目包含：轴向拆卸力、偏心拔出力或撬出力、轴向旋出扭矩试验。对于增材制造髋臼外杯和多孔垫块，考虑到压配式增材制造髋臼假体部件在手术安装中的敲击固定所产生的冲击力，可能会对产品的多孔部分和薄弱结构产生破坏性影响，须设计抗冲击试验，模拟压配式髋臼外杯临床压入人体髂骨髋臼部位的安装方法，进行体外冲击试验评估，记录敲击力、敲击次数等，以及外杯由于冲击作用的机械失效情况，以期对临床操作起到指导作用。

2.9 产品的临床评价要求

对于此类产品的临床评价，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》等指导原则提交临床评价资料。如选择临床试验进行评价，可参考《髋关节假体系统注册技术审查指导原则》，建议临床观察时间不少于12个月，评价指标需充分考量髋臼杯假体植入后的稳定性及骨组织长入情况。值得关注的是，伴随着《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》（2020年修订版）的发布，涉及定制的增材制造髋臼重建植入产品，不需要进行临床试验审批，但鉴于该类产品属于植入性高风险医疗器械，建议相关研发人员和申请人在开发产品过程中，仍须加强与审评机构的沟通交流。

3 总结与展望

目前，我国已经建立了完善的增材制造植入器械和定制式医疗器械的法规监管体系[28]，如已发布的《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》《定制式个性化骨植入物等效性模型注册技术审查指导原则》《个性化匹配骨植入物及工具医工交互质控审查指导原则》等法规和指导原则。当进行增材制造髋臼重建产品研发时，上述法规和指导原则均可有效地指导新产品的开发和注册工作。注册人可结合申报产品自身特点制定相应的有针对性的产品研发、质量管理、产品注册方案。

本研究结合该类产品技术审评的情况，对该类产品注册时的常见问题进行了归纳和分析，提纲挈领地指出了该类产品技术审评的重点关注点和产品实现过程中需要关注的地方。希望为我国该类产品的申请人和产品研究人员提供参考和借鉴。