酶电极生物传感器血糖检测仪注册技术审评探讨

【作 者】 段世梅

上海市医疗器械化妆品审评核查中心，上海市，200020

0 引言

近几十年来，随着我国人民生活水平提高，饮食习惯改变和老龄化进展，糖尿病已经成为我国最常见的慢性疾病之一。根据国内外有关的糖尿病诊疗指南，血糖检测仍是普查、诊断、监测糖尿病的基本指标，其检测精确性和准确性直接影响糖尿病的诊治效果，故国内外对血糖检测标准日趋严格。目前常用检测血糖的方法分实验室自动生化仪用和家庭便携式血糖仪用两大类。自动生化仪的批间差异较大，便携式血糖仪易受血液中其他物质的干扰，其精确性和准确性较差。酶电极生物传感器通过检测电流变化与葡萄糖浓度的线性关系来检测血糖浓度[1]，是一种直接电化学法，减少了中间反应，有利于提高精度，但该产品将检测仪器与诊断试剂功能集成于一体，且国内外无相应的产品标准和行业标准可参考，技术审评存在一定的难点。笔者从医疗器械技术审评角度对酶电极生物传感器血糖检测仪的安全性、有效性进行探讨，期望能给医疗器械注册技术审评人员和注册申报企业提供一定的借鉴。

1 酶电极生物传感器血糖检测仪介绍

酶电极生物传感器血糖检测仪一般由酶电极生物传感器、检测模块、数据处理模块、显示模块、打印模块、电源电路和嵌入式软件组成。

产品基于生物传感器的酶-电极法原理，待测样本中的葡萄糖与酶电极生物传感器中固化的葡萄糖氧化酶发生反应，电极上反应产生的微电流随血糖的浓度成线性关系变化，通过检测电流的大小来检测血糖含量。

2 技术审评探讨

酶电极生物传感器血糖检测仪的审评难点在于产品结合了快速血糖检测仪与诊断试剂的功能，且国内外无相应的产品标准和行业标准可参考，缺乏技术审评经验积累。

以下重点阐明对酶电极生物传感器血糖检测仪技术审评几个主要问题的思考。

2.1 综述资料

2.1.1 产品描述

产品描述部分应重点描述产品的结构组成、工作原理、主要功能及其组成部件（关键组件和软件）的功能等，如有必要建议提供图示详细说明。提供的资料应包括但不限于以下内容：

（1）产品工作原理：应对产品检测的基本原理、反应过程、信号处理及与葡萄糖浓度的关系进行详细阐述，同时应说明产品最终给出的浓度读数是全血/血清/血浆结果还是转换后的对应血浆浓度读数。

（2）关键元器件的原理和功能介绍：应明确酶电极生物传感器模块的选择、基本参数等内容，产品结构组成中是否包括酶电极生物传感器，检测时配套使用的酶电极生物传感器型号及制造商信息。

（3）作为配合使用的配件和耗材：如校准液、质控液、清洗液、样本稀释液及毛细管等是否属于有医疗器械注册证或备案证的产品。

（4）申报产品主要软件的功能及软件菜单描述。

2.1.2 适用范围

根据产品研究数据，应明确说明产品适用于定量检测人体何种血液样本中的葡萄糖浓度，如宣称用于糖尿病诊断、筛查，或为治疗药物调整提供依据，应有相应的临床评价资料支撑，重点关注临床评价验证时使用的样本类型，如静脉全血、指尖血、血清或血浆，并提供相应的验证资料。

若产品仅执行自测用血糖仪国家标准的要求，则需要在适用范围中增加“产品只用于监测血糖控制的效果，而不用于糖尿病诊断、筛查，也不作为治疗药物调整依据”的限定[2]。

若产品宣称可用于新生儿或孕妇血糖检测，则应提供相关验证资料。

2.1.3 预期使用环境

应明确产品预期使用的场所，基于产品的工作原理及使用方法，该产品不宜家用，应明确使用场所为医疗机构；酶电极生物传感器芯片对温度较为敏感，应在预期使用环境中给出操作时的环境温度和湿度要求。同时该产品采用葡萄糖氧化酶法，还应明确海拔高度或氧分压，并给出海拔高度或氧分压验证资料。

2.1.4 参考的同类产品

由于无相应的产品标准和行业标准可参考，这一部分内容尤为重要。应着重提供研发参考的同类产品相关信息，包括但不限于其工作原理、结构组成、性能指标、适用范围、临床使用情况等内容，以及同类产品在以上各方面与申报产品的差异。

2.2 研究资料

2.2.1 产品研究

依据产品既有快速血糖仪和诊断试剂功能的特征，应重点关注产品精密度、准确度、线性范围和传感器批间差重要功能、安全性方面的指标确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础，产品研究资料及其关注点（包含但不限于）如表1所示。

表1 产品研究资料及其关注点Tab.1 Product research data and focus

2.2.2 有效期研究

应对主机和酶电极生物传感器的有效期分别进行研究。主机按照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》开展使用期限研究；酶电极生物传感器应对未开封有效期、开封后有效期或使用次数分别进行验证，应提交相应的验证资料。

2.2.3 软件研究

酶电极生物传感器血糖测试仪含有软件，可参考《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的要求提供医疗器械软件描述文档。

（1）依据医疗器械软件的风险水平采用软件安全性级别（YY/T 0664《医疗器械软件 软件生存周期过程》）的法规要求，软件安全等级划分为：B级（可能有不严重的伤害），应按照B级要求提交软件需求规范、软件测试计划、系统测试用例、系统测试记录、系统测试报告、软件缺陷报告及软件剩余缺陷清单等文件。

（2）软件描述文档应列明核心算法的名称、类型、用途和临床功能，尤其是微电流与葡萄糖氧化酶及各种原材料选择之间的关系，即血糖浓度的换算，说明算法类型（公认成熟算法或全新算法），并提供安全性与有效性的验证资料。

（3）产品如具有数据传输功能（包括网络或USB传输），须考虑提交《医疗器械网络安全评价指导原则》要求的相关内容。

2.3 临床评价资料

目前，酶电极生物传感器血糖测试仪暂未被列入《免于临床评价医疗器械目录》，因此，注册申请人可以根据《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家药品监督管理局2021第73号通告）的要求，按照同品种路径或临床试验路径对申报产品进行临床评价。

应提供产品与已上市产品进行同品种判定的综述和相关证明资料，用以证明产品与比对产品为同品种产品，首先须关注申报产品与同品种产品是否实际等同（尤其是工作原理、主要结构、主要功能、适用范围等），其次重点关注申报产品的准确度、重复性、线性范围及软件功能与同品种产品的一致性，如有差异，是否影响产品的临床有效性。

若采用临床试验方式进行临床评价，须关注临床试验方案科学性、合理性，临床试验所用对比仪器的科学性、病例的选择、检测样本的类型、临床试验所有资料的时间逻辑性、临床试验数据的真实性等。

2.4 产品技术要求

产品技术要求中性能指标应全面，建议考虑：重复性、准确度、线性范围、酶电极生物传感器的传感器批间差、环境试验要求和安全基本要求（包括电气安全和电磁兼容性等相关标准）等。

（1）关注申报产品的精密度、重复性和线性范围检测用样本的类型，如人体血样，须提交血样来源的合法性及相关证明文件；如质控品，须提交质控品的来源及定值信息。

（2）采用参考分析仪配合葡萄糖校准液进行重复性、精密度检测，请关注参考分析仪的合理性及葡萄糖校准液的量值溯源信息。

（3）关注精密度、重复性和线性范围的计算公式的正确性。

（4）若酶电极生物传感器为外协件，应在技术要求附录中明确酶电极生物传感器的各项性能参数及对应的检验方法，性能参数包括但不限于灵敏度、响应时间、线性范围、漂移和精密度。

2.5 产品说明书和标签

2.5.1 说明书

说明书应清晰、简洁，应使用中文且易懂的简单词语，结构严整，易于阅读，尽量使用符号或图示代替文字说明，明确指出当验证显示结果无效时应采取的措施，在审评中应重点关注：

（1）关注产品的适用场所，是否有潜在表述为产品适于家用。

（2）配套使用的清洗液、校准液、质控液、样本稀释液、毛细管的备案信息是否表述清晰。

（3）酶电极生物传感器的效期和型号，以及更换时的注意事项、重要安全提示等。

（4）产品结构组成中是否包括酶电极生物传感器需明确。

（5）产品适用的样本类型是否与适用范围一致，关注样本制备方法及注意事项。

（6）嵌入式软件的检测报告样张是否与申报资料一致。

（7）注意事项、警示及提示中应注明葡萄糖氧化酶（glucose oxidase,GOD）方法应注明氧分压对测试结果的影响，并说明适用的海拔高度；可用于静脉血、动脉血和新生儿检测的产品，应说明临床诊断方法、参考范围及意义；超出参考范围时应建议患者及时就诊的提示等。

2.5.2 标签样稿

关注酶电极生物传感器单独包装的标签信息，如生产商信息、有效期及批号等。

3 总结

酶电极生物传感器血糖仪结合了快速血糖仪和血糖试纸的功能，是一种新型的快速血糖测定方法，国内外无相应的产品标准、行业标准参考，性能研究和临床评价方面缺乏相应的借鉴经验，建议根据此类产品特征及预期用途，需要技术审评人员在审评过程中结合该类产品主要风险，同时参考目前国内外的临床使用情况，基于风险进行审评，对该类产品安全性、有效性进行全面的评价。