β-HCG联合D-D、AT3检测对早期复发性流产的预测价值探究

吴耀权，黄广强

（佛山市南海区妇幼保健院检验科，广东 佛山 528200）

复发性流产（RSA）即反复自然流产，是指育龄女性在妊娠20 周内连续发生2 次及2 次以上的自然流产，且每次流产多发生于同一妊娠月份[1]。RSA 主要是由于子宫解剖异常、遗传及内分泌失调等因素引起，在育龄女性中的发病率为1.0% ～5.0%，且随着生育年龄的增加，RSA 的患病率也会逐渐增高[2-3]。RSA 孕妇因反复流产，不仅不能正常妊娠，还易发生宫腔粘连等现象，进一步导致其不孕。因此，早期对RSA 进行筛查十分重要。β- 人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）是由妊娠滋养细胞产生的糖蛋白激素，由α 和β 二聚体的糖蛋白组成[4]。已有研究证实，β-HCG 水平的异常表达与RSA 关系密切[5]。研究指出，RSA 与血栓前状态有关[6]。正常状态下凝血因子在血液中大量存在，任何一个凝血因子出现异常，就可能引起异常出血或血栓异常，且血栓形成与纤溶系统的动态平衡紧密相连[7]。因D- 二聚体（D-D）及抗凝血酶Ⅲ（AT3）是反映纤溶系统功能和抗凝血功能的重要指标，故推测D-D 与AT3 水平可用于预测RSA 的发生。本研究旨在探究β-HCG 联合D-D、AT3 检测对早期RSA 的预测价值。存在精神疾病；2）存在重要器官功能不全；3）合并恶性肿瘤；4）临床资料不全；5）既往有凝血功能异常史；6）既往有产科并发症史。两组孕妇的一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组孕妇一般资料的比较（± s）

表1 两组孕妇一般资料的比较（± s）

注：BMI 为体质指数。

组别 BMI 年龄（岁） 产次（次）孕周（w）RSA 组（n=67） 23.46±2.97 28.18±1.92 2.05±0.64 9.48±1.27对照组（n=134） 23.32±2.65 28.92±1.71 1.96±0.59 9.23±1.15 t 值 0.339 1.087 0.991 1.403 P 值 0.735 0.278 0.323 0.162

1.2 方法

回顾性分析两组孕妇的病历资料，记录其一般资料及相关生化指标。采用免疫比浊法检测两组的D-D水平，采用发色底物法检测AT3 水平，采用化学发光法检测β-HCG 水平。D-D 试剂及试剂盒购于北京华宇亿康生物工程技术有限公司，AT3 试剂及试剂盒购于思塔高诊断技术有限公司，β-HCG 试剂及试剂盒购自美国贝克曼库尔特有限公司。所有检测步骤均严格按照试剂盒说明书进行。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2019 年7 月至2021 年11 月在我院就诊并确诊的67 例有RSA 病史的孕妇作为RSA 组，另选取同期在我院体检的有分娩史的孕妇134 例作为对照组。纳入标准：1）RSA 组病情符合《妇产科学》[8]中RSA 的相关诊断标准，即连续发生2 次或2 次以上的自然流产，流产孕期＜12 周，血小板聚集率升高；2）单胎妊娠；3）伴侣精液检查结果正常。排除标准：1）

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件对本研究数据进行分析处理，符合正态分布的计量资料包括β-HCG、D-D、AT3水平、年龄、产次、孕周等用均数±标准差（±s）表示，RSA 组和对照组组间差异采用两样本独立t检验进行比较；计数资料用% 表示，行χ² 检验；采用受试者工作特征曲线（ROC）分析β-HCG、D-D、AT3 单独及联合检测对RSA 的预测价值，检验水准为α=0.05 ；以双侧P＜0.05 时，说明该数据具有显著性统计学差异。

2 结果

2.1 两组D-D、β-HCG、AT3 水平的比较

RSA 组的D-D 水平显著高于对照组，β-HCG、AT3 水平显著低于对照组（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组D-D、β-HCG、AT3 水平的比较（± s）

表2 两组D-D、β-HCG、AT3 水平的比较（± s）

组别 β-HCG（mIU/mL） AT3（%） D-D（mg/L）RSA 组（n=67） 1.63±0.19 84.51±13.97 0.72±0.21对照组（n=134）2.08±0.21 107.53±15.34 0.31±0.08 t 值 14.773 10.326 19.930 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 β-HCG、D-D、AT3 单独及联合检测预测RSA 的ROC 曲线

β-HCG 在诊断RSA 中的曲线下面积（AUC）为0.747，95%CI 为0.661 ～0.832 ；AT3 在诊断RSA 中的AUC 为0.758，95%CI 为0.688 ～0.828 ；D-D 在诊断RSA 中的AUC 为0.737，95%CI 为0.645 ～0.829；三者联合检测在诊断RSA 中的AUC 为0.857，95%CI为0.749 ～0.919。与β-HCG、D-D 或AT3 单独检测相比，三者联合检测在诊断RSA 中的AUC 更高（P＜0.05）。 具体特征见表3，曲线分析见图1。

图1 β-HCG、D-D、AT3 单独及联合检测预测RSA 的ROC 曲线

表3 β-HCG、D-D、AT3 单独及联合检测预测RSA 的ROC 特征

3 讨论

RSA 病因比较复杂，缺乏特异性临床表现，部分孕妇会出现阴道少量或大量出血、腰部和下腹部疼痛的症状，当胚胎较大时也可出现胎膜早破、阴道流液等表现。RSA 可对孕妇的身体健康造成严重影响，故早期对RSA 的发生进行预测十分重要。国内外的研究表明，RSA 的发生与血液高凝状态引起的血栓前状态密切相关，血液高凝状态通过影响子宫内膜血流速度，可导致机体处于微血栓或血栓形成状态，进而引起胎盘内组织纤维沉着，引起流产，而流产又会使患者的凝血功能受到影响，出现血液高凝状态，引起血栓，二者相互影响、相互作用[9-10]。β-HCG 常被用于评估胚胎发育和绒毛功能，在预测RSA 的发生等方面也具有积极作用。故本文探讨分析了β-HCG 联合D-D、AT3 检测对早期RSA 的预测价值，以期为临床检测提供参考。本研究中，RSA 组的D-D 水平显著高于对照组，β-HCG、AT3 水平显著低于对照组（P＜0.05）。说明RSA 的发生与凝血功能、纤溶过程及滋养细胞功能异常有关。β-HCG 通过刺激黄体产生雌激素来维持正常妊娠，而成功妊娠的关键在于低氧环境，但长期的低氧环境会降低绒毛外滋养细胞增殖分化的速度，进而导致β-HCG 水平降低，减少绒毛血管的生成，使孕妇发生RSA[11]。相关的研究表明，RSA 患者处于血液高凝状态，更易导致其发生流产[12]。AT3 作为血液中活性凝血因子的重要阻碍因子，可控制血液凝固和纤溶蛋白溶解，通过抑制凝血酶及活化的凝血因子活性维持机体凝血平衡[13]。因RSA 患者处于血栓前状态，引起血管内皮功能损伤，进而可导致AT3 水平降低。当AT3 水平出现异常降低时，表明血液的抗凝活性增强，此时机体可出现微血栓形成的倾向，久而久之可使胎盘功能受到影响，并进一步引起流产。机体某些抗凝因子水平出现异常变化，可导致凝血功能出现异常紊乱，此时机体处于高凝状态，会引起继发性纤溶亢进。D-D 是纤溶酶水解交联纤维蛋白后形成的特异性降解产物，是机体高凝状态和继发纤溶亢进的分子标志物之一。当D-D水平升高时，提示有血栓出现[14]，可进一步影响胎盘的血流灌注，形成梗死灶，此时子宫内处于缺血缺氧状态，会对胚胎组织产生不利影响，最终造成流产。本研究的结果显示，β-HCG、D-D、AT3 单独及联合检测预测RSA 的AUC 分别为0.747、0.737、0.758及0.857，提示三者联合检测的敏感度更好。因RSA患者处于血栓前状态，大量的凝血酶会影响机体的纤溶系统，造成D-D 水平升高，且因血管内皮功能被破坏，导致其无法正常释放AT3，故进一步降低了AT3 水平。此外，早期RSA 患者胚胎滋养层细胞增殖分化的速度减慢，会引起外周血β-HCG 水平降低，因此临床上可通过联合检测β-HCG、D-D、AT3 来预测早期RSA，而后及时给予有效的干预措施，以降低RSA 的发生率。

综上所述，β-HCG、D-D、AT3 与早期RSA 有一定联系，临床上可通过联合检测β-HCG、D-D、AT3 对早期RSA 的发生进行预测，以指导临床治疗。本研究的不足之处在于样本数量有限，无法涵盖所有可能性，且早期RSA 发生的病因较为复杂，未来应扩大样本量进行更为深入的研究。