中药治疗围绝经期综合征血脂异常的药理研究进展※

郭梦云,傅金英,李瑞丽,李秋芳

(河南中医药大学第二临床医学院,河南 郑州450002)

围绝经期综合征(perimenopausal syndrome,PMS)是女性由于卵巢功能衰退,性激素减少而出现的一系列躯体、精神及心理症状。血脂异常(dyslipidemia)是人体内脂质代谢失常、血清脂质含量超过正常高限的一类代谢性疾病,可表现为总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的升高等。研究表明,PMS血脂异常女性心血管意外事件的发生率约为非绝经女性的2～6倍[1],因此积极防治血脂异常对于减轻PMS 女性心血管事件有重要意义。目前,针对PMS血脂异常仍缺乏有效治疗手段,虽然激素替代治疗(HRT)可控制其相关症状,但长期HRT 可增加乳腺癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤,以及血栓性疾病和心血管疾病的风险[2]。近年来关于中药干预PMS血脂异常的药理研究日益增多,并且取得了一系列的研究成果,本文综述中药治疗PMS血脂异常的药理研究进展。

1 血脂异常与PMS的关系

1.1 围绝经期的生理特点 围绝经期是女性生命中的重要时期。该时期由于卵巢功能减退,往往会出现激素水平失衡及内分泌功能紊乱,主要表现为生成和分泌的雌二醇(E2)和黄体酮减少,促性腺激素释放激素(GnRH)、卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的分泌增多[3],内分泌功能紊乱进一步加重,即可出现以血脂异常、糖尿病为主要表现的代谢综合征。同时由于卵巢功能紊乱、激素水平出现异常,还会出现免疫功能下降、氧化反应加重、自由基生成增多等[4]变化,这些因素最终会导致PMS临床症状的出现。

1.2 血脂异常与PMS 血脂异常是PMS的重要临床表现之一。既往研究发现,在PMS女性中可观察到雌激素水平开始下降,对机体代谢的调控作用减弱,容易导致血糖和血脂代谢紊乱[5]。研究显示,参与经皮雌激素治疗的PMS女性TG 和体质量指数(BMI)降低,进一步证实了血脂异常与PMS雌激素水平下降的密切联系[6]。PMS女性卵巢萎缩,分泌作用下降,雌激素水平呈不断下降趋势,其对脂蛋白、胰岛、血管内皮的调控作用同时减弱,继而引起血脂代谢异常,增加心血管事件发生率。因此以雌激素作为靶点研究PMS血脂异常的干预方法可为其治疗提供新思路,也给中医药干预PMS血脂异常的研究提供了新的靶点。

2 中药对PMS血脂异常的药理研究

2.1 调控脂蛋白代谢 ①脂蛋白代谢与PMS血脂异常的关系。脂蛋白富含TC 和TG,可分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)等[7],PMS女性体内雌激素水平下降会影响脂蛋白的正常代谢。研究表明,E2是主要的循环雌激素,可通过多种机制干预脂蛋白在肝脏中的代谢[8]。当PMS 雌激素水平下降时,E2与受体结合调节血脂代谢相关蛋白的作用下降,可导致载脂蛋白AV 和载脂蛋白E 的表达异常,使肝脏对CM 的清除能力减弱,TG 水平也随之升高,最终导致血脂代谢异常[8]。②中药调控PMS脂蛋白代谢异常。中药调控PMS脂蛋白代谢异常的研究主要集中在提高雌激素水平和直接作用于相关脂蛋白代谢两方面。研究发现,姜黄提取物可提高去卵巢手术(OVX)大鼠E2水平,并降低其血清脂蛋白TG 水平及脂质合成相关蛋白如甾醇调节元件结合蛋白1c和脂肪酸合成酶水平[9]。研究表明,黄芪总黄酮降低了OVX 大鼠肝脏脂蛋白TG、TC 和LDL-C 水平,并升高了血清E2水平[10]。红曲提取物血脂康可以显著降低PMS高脂血症患者的TC、TG、LDL-C 及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平,同时血清E2水平也较治疗前明显升高[11]。

2.2 降低胰岛素抵抗 ①胰岛素抵抗与PMS血脂异常的关系。研究显示,PMS女性血清E2表达水平与胰岛素抵抗指数呈负相关,提示PMS女性体内E2水平的下降促进了胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)的形成,同时IR 常伴随TC、TG、LDL-C 的升高和HDL-C的降低等引起血脂异常,E2可通过保护胰腺β细胞免受氧化应激等影响,改善胰岛素分泌及外周组织胰岛素敏感性,改善 PMS 血脂异常[12]。KAWAKAMI等[13]研究指出,在卵巢切除手术后用E2处理的雌性Wistar大鼠腹内脂肪积聚明显低于对照组,胰岛素敏感性明显高于对照组。②中药改善胰岛素抵抗。目前中药干预PMS患者IR 的研究主要集中在提高血清E2水平、改善糖脂代谢紊乱、降低IR 指数等方面。山茱萸提取物可显著降低绝经期女性BMI、空腹胰岛素和IR 指数[14]。艾蒿、益母草和栀子的水提取物可降低OVX 大鼠血清TG 水平,升高HDL-C水平,并且显著降低OVX 大鼠胰岛素耐受实验期间的IR 指数[15]。芥子酸可增加OVX 大鼠血清中E2的浓度,降低血清TC、TG 水平及IR 指数,且高剂量芥子酸有降低OVX 大鼠血清中胰岛素浓度的趋势[16]。

2.3 改善血管内皮功能 ①血管内皮功能损伤与PMS血脂异常的关系。血管内皮直接接触血脂,与血脂代谢息息相关。围绝经期时卵巢功能减退,雌激素水平下降,雌激素受体敏感性降低,对内皮细胞的保护作用减弱,从而引起血管内皮功能损伤,增加PMS血脂异常的风险。围绝经期女性血清中E2水平降低,血管内皮损伤标志物中内皮素-1升高、一氧化氮(NO)降低,从而影响正常的血脂代谢[17]。雌激素可以诱导内皮细胞中雌激素受体的表达,促进细胞对脂肪酸的摄取和氧化,降低血脂水平[18]。②中药改善PMS时血管内皮功能损伤。该研究主要在于提高血管内皮NO 水平与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平,从而为血脂代谢提供良好环境。大豆异黄酮可以升高OVX大鼠血清E2水平,激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/eNOS信号通路,提高eNOS 水平,改善血管内皮损伤[19]。山药提取物伪原薯蓣皂苷(PPD)可以显著减轻OVX小鼠血管内皮细胞破坏和血小板与内皮表面的黏附,体外实验表明PPD 能明显提高氧化型低密度脂蛋白诱导的人脐静脉内皮细胞eNOS和NO 水平,显著增加ER-α的转录和翻译水平[20]。骨碎补总黄酮可以显著升高OVX大鼠血清NO 值,同时可提高大鼠血管内皮细胞液中NO 和血管内皮生长因子(VEGF)水平,改善血管内皮损伤[21]。

2.4 减轻氧化应激反应 ①氧化应激反应与PMS血脂异常的关系。围绝经期雌激素水平下降会加重体内氧化应激(OS)的发生[22],引起不饱和脂肪酸氧化,从而发生脂代谢异常。研究表明,E2可以通过清除自由基、中和过多活性氧(ROS)、降低脂质过氧化产物丙二醛(MDA)及提高抗氧化分子如硫氧还蛋白、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的水平等方式拮抗OS[23]。②中药拮抗OS反应。中药拮抗OS反应主要集中在减少ROS及MDA 产生,提高抗氧化酶的水平。大豆异黄酮可以降低OVX 大鼠血清LDL-C、TG 和TC 水平,同时降低了MDA 的水平,升高了总抗氧化剂容量的水平,可作为HRT 减轻雌激素缺乏导致的脂质代谢紊乱[24]。熟地黄与黄芪单用及合用均可显著降低OVX大鼠股骨组织中MDA 水平,且两者合用还可明显提高SOD和GSH-Px水平,减轻OVX大鼠氧化损伤[25]。芥子酸可增加OVX大鼠血清中E2的浓度,明显增加SOD和GSH 活性,降低氧化损伤标志物高级氧化蛋白产物水平,有效拮抗氧化应激反应,提高其抗氧化能力[16]。

2.5 降低卵泡刺激素 ①卵泡刺激素(FSH)升高与PMS血脂异常的关系。FSH 的分泌受到雌激素的负调节。雌激素缺乏与循环中的高FSH 浓度被认为是围绝经期的标志。研究表明,补充外源性FSH 的OVX 小鼠血清TC和LDL-C 的水平及肝中TC 和游离胆固醇的浓度显著升高[26]。另一项研究显示,在绝经后女性中,高FSH 可单独提高血清TC 和LDL-C水平,使其绝经期血脂异常风险增加[27]。②中药降低PMS卵泡刺激素水平。中药降低FSH 的研究主要集中在增加血清E2水平及降低FSH 水平两方面。研究表明,补肾活血方可通过抑制FSH 的分泌与合成及增加血清中E2水平,对卵巢早衰患者起到治疗作用[28]。坤泰胶囊可以显著提高卵巢早衰模型小鼠血清E2水平并降低血清FSH 水平[29]。丹知青娥方可降低围绝经期合并高脂血症大鼠模型血清FSH、TC、TG、LHL 水平,改善卵巢功能及调节围绝经期脂质水平[30]。

3 讨论

女性进入围绝经期后,激素水平出现波动紊乱,影响正常脂质代谢,出现脂肪分布改变和脂代谢紊乱等异常。中药可从脂蛋白代谢、胰岛素抵抗、血管内皮功能、氧化反应、卵泡刺激素等多方面防治PMS血脂异常,具有多途径、多靶点的优势,但目前研究仍存在以下不足:①目前药理研究仍集中在对激素水平与血脂指标的观察方面,缺乏对信号通路及分子机制的深入研究,观察指标相对单一且缺乏关联性。②缺乏安全性指标检测及与西医治疗疗效与风险对比研究。③目前研究多为体内研究,体外实验及临床研究较少。综上,中医药干预PMS血脂异常前景广阔,以雌激素为靶点,深入研究中药及其有效成分对PMS血脂异常的药理作用及机制,可为临床治疗PMS血脂异常中药新药的研发提供依据。