抗菌药物联合治疗产NDM-5型金属酶肺炎克雷伯菌血流感染1例

丁 丽，郑永贵，吴 湜，胡付品

血流感染是血液病患者最常见的并发症之 一[1]，由于前期抗菌药物的使用、静脉导管的留置、以及化疗后机体免疫功能的抑制，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌 （CRKP）在血液病患者中的检出率不断增加，严重危及患者生命[2]。研究显示，相较于碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌血流感染患者14.9%的死亡率，CRKP所致血流感染患者的死亡率高达43.9%[2]。

产生碳青霉烯酶是CRKP对碳青霉烯类耐药最主要的耐药机制，包括A、B和D三类碳青霉烯酶。A类为丝氨酸碳青霉烯酶，我国以blaKPC-2基因型为主；B类为金属β内酰胺酶（MβL），我国以blaNDM-1和blaNDM-5基因型为主；D类为OXA-48型丝氨酸碳青霉烯酶，我国以blaOXA-181和blaOXA232基因型为主[3]。目前头孢他啶-阿维巴坦、多黏菌素和替加环素是治疗CRKP所致感染最主要的三种药物。阿维巴坦因其抑酶谱广，可抑制A类丝氨酸酶和D类OXA-48型丝氨酸酶型碳青霉烯酶的活性，被认为是治疗产上述两种酶菌株所致感染的有效药物之一，但阿维巴坦的缺点是无法抑制金属酶的活性[4-5]。目前临床针对产金属酶CRKP菌株所致感染的治疗选择有限，实验室需开展联合药敏试验，以寻找可能有效的针对CRKP所致感染的抗菌药物联合方案。

本研究报道1例产NDM-5型金属酶CRKP导致的急性淋巴细胞白血病患者血流感染，最终通过头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南和阿米卡星治疗而治愈。

1 病例资料

患者，女，46岁，因“双下肢乏力10 d，加重头晕、呕吐4 d”于2020年9月17日入院。入院后完善相关检查，确诊为急性B淋巴细胞性白血病，予以VDP方案（长春地辛4 mg静脉滴注 1周1次+甲泼尼龙80 mg第1～15天+去甲氧柔红霉素15 mg第5～7天）化疗，期间无发热、咳嗽咯痰等不适主诉。

10月2日，患者突发高热，伴随恶心呕吐等症状，体温达39.0℃，降钙素原0.80 μg/L，前一天血常规示白细胞计数0.20×109/L，第一次留取双侧血培养、同时拔除经外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC）送检细菌培养，结合患者目前粒细胞缺乏（粒缺）伴发热，予以美罗培南1.0 g每8小时1次静脉滴注经验性抗感染治疗，1 d后患者高热缓解，体温降至36.8℃，10月4日血培养（4/4瓶）及导管培养均回报产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌，继续维持当前抗感染治疗方案。

10月6日，患者再发高热，体温达39.2℃，前一天患者血常规示白细胞计数0.10×109/L，第二次留取双侧血培养送检，同时考虑葡萄球菌为粒细胞缺乏患者血流感染最常见的病原体之一，结合患者前次血培养大肠埃希菌阳性，经验性调整抗感染方案为美罗培南1.0 g每8小时1次+万古霉素1 g每12小时1次静脉滴注，治疗3 d后仍高热不退，体温波动于38.0～39.0℃。10月9日血培养回报肺炎克雷伯菌，药敏结果显示肺炎克雷伯菌对头孢他啶、头孢吡肟、美罗培南、亚胺培南、左氧氟沙星和氨曲南等耐药，对替加环素、多黏菌素及阿米卡星敏感。患者血常规白细胞计数0.02×109/L，考虑碳青霉烯类药物高剂量、延长输注时间仍可能发挥抗菌作用，故再次调整抗感染方案为美罗培南2 g每8小时1次（延长输注时间＞3 h）+替加环素100 mg每12小时1次静脉滴注。10月11日，患者体温仍高达39.8℃，降钙素原18.1 μg/L，持续血培养肺炎克雷伯菌（药敏结果同上），考虑导管相关性感染可能，拔除PICC送检细菌培养，后结果回报培养阴性，再次调整抗感染方案为阿米卡星0.8 g每天1次+头孢他啶-阿维巴坦2.5 g每8小时1次静脉滴注，停用美罗培南、替加环素，同时标本送抗生素研究所临床微生物室进行CRKP联合药敏试验，筛选抗感染联合治疗方案。

10月15日患者高热仍未缓解，体温最高达39.3℃，血常规示白细胞计数0.06×109/L，降钙素原22.49 μg/L，该菌经碳青霉烯酶抑制增强试验检测结果显示为产金属酶CRKP，药敏试验结果提示头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南存在协同作用。随后调整抗感染方案为头孢他啶-阿维巴坦2.5 g 每 8小时1次+氨曲南 2.0 g每8小时1次 +阿米卡 星0.8 g每天1次静脉滴注抗细菌感染，联合卡泊芬净50 mg每天1次静脉滴注预防性抗真菌感染。1 d后（10月16日）患者高热相较之前有所缓解，最高体温降至38.3℃，血常规示白细胞计数0.05×109/L。5 d后（10月20日）患者体温37.2℃，降钙素原降至2.75 μg/L。10月21日，患者体温37.5℃，血常规示白细胞计数6.98×109/L。10月23日连续复查血培养阴性，患者结束化疗后出院。

2 讨论

根据临床表现、实验室检测结果，以及原卫生部制定的《医院感染诊断标准（试行）》，患者诊断为产NDM-5金属酶CRKP导致的血流感染。氨曲南为单环β内酰胺类药物，虽不易被金属酶水解，但可被超广谱β内酰胺酶水解而导致该菌对其耐药。阿维巴坦抑酶谱广，能抑制超广谱β内酰胺酶、AmpC酶以及KPC型碳青霉烯酶等。通过头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南联合，可有效抑制CRKP菌株产生的金属酶和超广谱β内酰胺酶的活性。因此，在调整抗感染方案为头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南和阿米卡星后，患者体温逐渐下降。

国外的一项前瞻性研究结果显示头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗方案30 d死亡率（19.2%）低于其他单一抗菌药物或组合（44%），研究纳入了102例血流感染，包括产NDM或VIM型金属酶碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（carbapenemresistantEnterobacterales, CRE）[6-7]。Shaw等[8]的一项回顾性研究纳入了医院获得性肺炎、胆管炎、复杂性尿路感染以及导管相关性血流感染等10例产NDM-1型金属酶CRKP感染患者，其中6例使用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南成功治愈。相似的联合用药报道也出现在产NDM-1型金属酶摩根摩根菌和产IMP-4金属酶阴沟肠杆菌等感染病例中，提示头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南可能是治疗产金属酶CRE血流感染的可选治疗方案之一。与目前其他可用的治疗方案相比，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶CRE菌株所致感染具有更高的生存率，且在 14 d内治疗失败率较低，血流感染发生后的住院时间更短[9-12]。

血流感染需要准确、及时地治疗，尤其是免疫功能低下的患者。Zhang等[13]发现在22例CRKP所致血流感染的患者中，28 d全因死亡率高达77.3%，尽管是一项单中心研究，病例数及地区较为有限，但也突显了该菌株所致血流感染的严重危害。为及时、有效地寻找联合用药方案，本研究首先进行碳青霉烯酶抑制剂增强试验确定CRKP所产碳青霉烯酶的型别。随后通过联合药敏试验，筛选有效的联合抗感染治疗方案，最终成功治愈产NDM-5型金属酶CRKP所致血流感染。本病例提示，实验室分离到CRE菌株时，应尽可能采用表型或基因型检测方法，明确CRE产生碳青霉烯酶的型别或基因亚型并报告[3]，积极进行有效药物的药敏试验以及联合药敏试验，为临床应对该类耐药菌株所致感染提供精准的抗感染治疗方案。