艾沙康唑治疗侵袭性真菌病的临床研究进展

张婷婷，孙玲洁，冯四洲

艾沙康唑（isavuconazole）是一种新型二代三唑类抗真菌药物，于2015年在美国获批上市用于治疗侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis，IA）和 毛 霉 病 （invasive mucormycosis，IM）[1]。艾 沙康唑有口服和静脉注射两种剂型，具有生物利用度高、体内半衰期长、抗菌谱广、安全性好等优势。研究表明，艾沙康唑口服制剂作为预防用药，可替代泊沙康唑用于高危血液病患者或异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）患者侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的预防[2]。另外，艾沙康唑静脉用药治疗IA的疗效与伏立康唑相当且安全性更好，治疗IM的疗效与两性霉素B相近且耐受性更好，是治疗IA和IM的一线药物[3]。此外，对于侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis，IC）的治疗[4]，尤其是罕见IFD以及累及中枢神经系统的IFD[5-6]，艾沙康唑也有较好的疗效。本文拟就艾沙康唑在IFD中的临床应用进行综述，旨在为IFD患者的治疗提供新思路。

1 艾沙康唑的作用机制、给药方式及药动学

艾沙康唑能够抑制细胞色素羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51），通过阻断真菌细胞膜上的麦角甾醇合成进而破坏真菌细胞膜的结构与功能，艾沙康唑结构分子中的侧链与真菌CYP51 蛋白有较高的亲和力，而具有较广的抗真菌谱，并且包括对其他三唑类抗真菌药耐药的真菌[7]。在抗菌活性方面，艾沙康唑对临床上常见的酵母和霉菌都有强大的活性，包括隐球菌（MIC≤0.5 mg/L）、红酵母属（MIC 0.03～0.125 mg/L）、毛孢子菌 （MIC 0.002～0.5 mg/L）、组织胞浆菌（MIC 0.125～ 2 mg/L）、大多数念珠菌（MIC＜2 mg/L）[8]。对一些两性霉素B、卡泊芬净或伊曲康唑耐药的菌株和新出现的病原体，如迟缓曲霉等，艾沙康唑也有一定的疗效[9]。

艾沙康唑具有较好的水溶性，口服给药生物利用度可达98%，且吸收不受食物或胃酸pH的影响[10]。对于成人的用药剂量，目前推荐的是前2 d 200 mg每8小时给药1次，后改为200 mg每日给药1次维持即可[10]。对于儿童的用药剂量，目前无统一标准[11]。Decembrino等[12]认为，对于2～17岁的青少年，前2 d按照10 mg/kg每8小时给药1次，后改为每日给药1次，可获得安全有效的血药浓度，而对于6月龄至1岁的患儿，剂量可减至6 mg/kg。

艾沙康唑的蛋白结合率高达99%，主要与组织中的白蛋白结合，该药物表观分布容积可达300～500 L，表明其组织渗透性好，而且可以通过血脑屏障进入中枢神经系统。在动物模型中，给药1 h后检测小鼠不同组织或器官中药物浓度的变化，结果发现，胆汁、肝脏、肾上腺和棕色脂肪组织中药物浓度最高，而骨、晶状体中药物浓度最低[13]。值得注意的是，在动物模型中，小鼠脑组织的平均药物浓度是血清中的1.8倍，提示艾沙康唑可透过血脑屏障，并可在脑实质中达到有效的浓度。此外，健康志愿者口服200 mg的艾沙康唑后，2～3 h后可达到的最大血药浓度（Cmax）为（2.59±0.449）mg/L[14]。静脉注射相同剂量的艾沙康唑后，Cmax为（2.47±0.374）mg/L，与口服给药无明显差异[15]。因此，口服、静脉给药两种方式均适用于临床应用。

2 药物之间的相互作用

艾沙康唑是细胞色素氧化酶P450 3A4（CYP3A4）的底物，因此该酶的抑制剂或诱导剂会影响艾沙康唑在体内浓度的变化。CYP3A4的有效诱导剂，如利福平、卡马西平和长效巴比妥类药物，会显著降低艾沙康唑的浓度，因此不建议艾沙康唑联用。艾沙康唑是CYP3A4的中度抑制剂，在不同程度上抑制西罗莫司、他克莫司和环孢素的代谢，从而导致这些药物在体内的浓度升高，因此在使用此类药物时，需要监测药物浓度并酌情减量[16]。而对于其他CYP3A4底物，如咪达唑仑和阿托伐他汀等，影响不大，不必进行剂量调整。艾沙康唑对细胞色素氧化酶P450 2C9（CYP2C9）和细胞色素氧化酶P450 2C19 （CYP2C19）的作用小，与华法林和奥美拉唑合用时，无需调整这些药物的剂量[17]。另外，艾沙康唑是药物转运蛋白P糖蛋白（P-gp）的温和抑制剂，会导致血清地高辛（为P-gp底物）浓度升高，因此在两药联合用药时，需根据血药浓度酌情减少地高辛 用量[18]。

3 艾沙康唑的临床应用

3.1 在IA治疗中的应用

IA以烟曲霉常见，全球每年高达300万人感染。据统计，allo-HSCT患者发生IA后一年总生存率仅25.4%[19]。长期以来伏立康唑是治疗IA的基石，但由于其不良反应发生率较高，临床应用受到一定的限制。近年来艾沙康唑上市，其疗效相当且安全性更好也被推荐为治疗IA的一线 药物[20]。

Maertens等[21]开展了一项Ⅲ期、随机对照的临床试验（SECURE试验），共纳入527例确诊和临床诊断IA病例，按1∶1配对分为艾沙康唑和伏立康唑组。结果显示，艾沙康唑和伏立康唑组患者42 d的全因死亡率分别为18.6%和20.2%（95%CI：－7.8～5.7）。由于95%CI的上限未超过10%的非劣效预设值，因此两组患者死亡率无明显差异。同样，在治疗结束时两组患者的有效率（包括完全缓解和部分缓解）亦无明显差异，分别为35.0%和36.4%。此外，艾沙康唑组的药物不良反应发生率为42.2%，而伏立康唑组则高达57.6%（P＜0.001）。艾沙康唑组患者的眼（15.2%对26.6%，P=0.002）、皮肤及皮下组织疾病（33.5% 对42.5%，P=0.037）、肝胆系统（8.9%对16.2%，P=0.016）等不良事件的发生率均明显低于伏立康唑组。采用艾沙康唑治疗有14.0%的患者因不良反应而停止治疗，伏立康唑组则为23.0%。因此，对于IA的治疗，艾沙康唑与伏立康唑疗效相当，但药物相关不良反应更少，值得进一步推广使用。

另一项关于慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）长期治疗的回顾性研究中，20例患者采用艾沙康唑治疗，21例患者采用伏立康唑治疗。艾沙康唑组不良反应发生率明显低于伏立康唑组（60.0%对86.0%，P=0.02）。艾沙康唑组中有5例患者既往对其他三唑类抗真菌药物不耐受，但可以耐受标准剂量的艾沙康唑[22]。因此，对于其他三唑类抗真菌药物不耐受的患者，也可以考虑选择艾沙康唑治疗。

此外，在美国、英国和瑞典，很多专家对艾沙康唑治疗IA进行了成本效益研究。与伏立康唑相比，艾沙康唑可以节省包括药物、不良事件费用和再入院等产生的费用[23]。因而，第六届欧洲白血病感染会议、欧洲临床微生物和感染性疾病学会建议艾沙康唑和伏立康唑均可作为恶性血液病或allo-HSCT患者IA的一线治疗药物[24-25]。

3.2 在IM治疗中的应用

IM是allo-HSCT患者发病率排名第三的IFD，患者感染后1年的总生存率仅为28%[26]。有研究表明，自2001—2010年其发病率持续上升，每年增加约7.3%[27]。IM诊断难度大，多数患者呈急性起病，感染进展快，死亡率极高。目前一线治疗药物为两性霉素B，但因其较高的肾毒性等不良反应，临床应用受到限制[26]。尽管两性霉素B脂质体一定程度上解决了肾毒性的缺点，但因其很难通过血脑屏障，因而对中枢神经系统的毛霉病疗效欠佳[26]。Ervens等[28]报道1例鼻-脑型毛霉病的中年男性患者，对两性霉素B脂质体和泊沙康唑治疗不敏感且出现严重的肾毒性，后改用艾沙康唑治疗效果良好，随诊2年无复发。同样，Ahmed等[29]报道1例获得性免疫缺陷综合征患者继发鼻-眼-脑型毛霉病，经两性霉素B脂质体治疗后复发且出现肾毒性，后改为静脉注射艾沙康唑治疗，治疗94 d感染得到控制，肾功能恢复正常，并继续接受艾沙康唑治疗。该研究提示，对于难治性鼻-眼-脑型毛霉病以及肾功能异常的患者，艾沙康唑是有效的治疗药物。

Marty等[30]开展了一项开放性多中心研究，纳入了来自全球34个中心共37例IM患者，以评估艾沙康唑治疗IM的有效性和安全性，并在配对病例对照研究中比较了其与两性霉素B的疗效差异。至治疗42 d时，10.8%的患者获得了部分缓解，43.2%的患者感染得到控制，2.7%的患者感染进展，35.1%的患者死亡，艾沙康唑与两性霉素B组患者的42 d全因死亡率分别为33.3%与41.3%，差异无统计学意义（P=0.595）。在该研究中，艾沙康唑组患者的不良反应发生率与SECURE试验基本相似，未见严重的器官功能损害。因此，艾沙康唑可用于IM的治疗且疗效与两性霉素B相近，患者的耐受性优于两性霉素B。另外，一项开放的临床试验结果发现，对于既往未接受过艾沙康唑治疗的难治性毛霉病患者，改为艾沙康唑治疗后总有效率可达31%，提示艾沙康唑对于难治性IM的治疗，也是较为有效的药物[31]。

值得注意的是，艾沙康唑治疗儿童IM也初步显示了有效性，尤其是作为儿童其他药物无效或不耐受时的挽救治疗。Ashkenazi-Hoffnung等[32]分析了2015—2019年采用艾沙康唑挽救性治疗4例IM患儿的疗效，在艾沙康唑单药或与其他药物联合治疗后，所有患儿均获得了临床缓解。鉴于现有的研究病例数较少，仍需更多的临床数据进一步支持。

3.3 在IC治疗中的应用

IC多发生于免疫功能低下的患者，据统计血液病患者IC的死亡率高达40%～60%[33]。艾沙康唑在IC中的应用目前也有报道。一项双盲、随机的Ⅲ期临床试验中，ACTIVE研究[34]比较了艾沙康唑或卡泊芬净治疗念珠菌血症或其他IC感染患者的疗效差异，患者按照1∶1随机分为卡泊芬净组（n=219）或艾沙康唑组（n=221）。两组患者静脉制剂应用10 d后分别序贯口服伏立康唑或艾沙康唑，结果显示，在静脉制剂治疗结束后，艾沙康唑和卡泊芬净组的总体有效率分别为60.3%和71.1%（两组组间调整差异为－10.8%；95%CI： －19.9～1.8）。由 于 该 结 果 中95%CI的 下 限 （－19.9%）低于预设的非劣效值（15.0%），因此，该研究未显示出艾沙康唑治疗IC的非劣效性。至全部治疗结束后2周，艾沙康唑组和卡泊芬净组的总体有效率相近，分别为54.8%和57.2%（95%CI： －12.2～6.8）。在该研究中，艾沙康唑治疗IC未展示出预期的疗效优势，且艾沙康唑组患者死亡率、不良反应发生率等也无明显差异。

另一项Ⅱ期临床试验比较了三种口服艾沙康唑方案与口服氟康唑方案在治疗食管念珠菌病的疗效和安全性等方面的差异[35]。分组为：A组，第一天服用艾沙康唑200 mg，然后50 mg每日1次；B组，第一天服用艾沙康唑400 mg，然后400 mg每周1次；C组，第一天服用艾沙康唑400 mg，然后100 mg每日1次；D组，第一天服用氟康唑200 mg，然后100 mg每日1次。每组患者最短治疗时间为14 d，治疗结束时对153例患者进行疗效评价，146例（95.4%）患者均获得了内镜证实的临床缓解。三种艾沙康唑的治疗方案均不劣于氟康唑，A组（22例）、B组（18例）和D组（22例）的不良事件发生率相似，分别为55.0%、45.0%、57.9%，但C组（29例）的不良事件发生率高达70.7%。基于上述研究结果，每日1次和每周1次的艾沙康唑与每日1次的氟康唑在治疗食管念珠菌病的疗效和安全性上并无明显差异。

目前对于IC的治疗，棘白菌素类药物仍然是一线治疗方案，艾沙康唑可作为IC患者一线治疗控制后降阶梯治疗的一种替代选择。

3.4 在其他IFD治疗中的应用

艾沙康唑治疗其他罕见IFD的病例资料尚少，但仍显示出良好的疗效。Thompson等[36]在VITAL研究中发现，38例罕见真菌病的患者（其中包括隐球菌病9例，副球孢子菌病10例，球孢子菌病9例，组织胞浆菌病7例，芽生菌病3例）接受艾沙康唑治疗，至治疗结束时，总体有效率为63.2%，21.1%的患者病情稳定，未出现疾病进展。这些数据初步表明，艾沙康唑也是治疗罕见IFD的一种有效药物。

艾沙康唑有良好的血脑屏障穿透性，对于颅内真菌感染也有较好的疗效。Schwartz等[37]纳入了36例累及中枢神经系统的IFD患者，其中毛霉感染患者11例，曲霉感染患者8例，隐球菌病患者5例，艾沙康唑治疗后第42天和第84天的总生存率分别为80.6%和69.4%，至治疗结束时，58.3%的患者获得完全或部分临床缓解。此外，Naeem等[11]报道1例儿童难治性球孢子菌脑膜炎，该患儿接受伏立康唑和两性霉素B治疗后复发，因肾毒性和神经毒性而停药，采用艾沙康唑100 mg每日1次治疗后好转出院，至随访21个月，患儿病情稳定，未出现复发。综上，艾沙康唑对于涉及罕见IFD以及累及中枢神经系统的IFD患者，也是较为有效的治疗药物。

3.5 在IFD预防中的应用前景

Bose 等[38]研究艾沙康唑预防恶性血液病患者IFD的疗效，65例恶性血液病患者采用了前2 d每8小时口服艾沙康唑200 mg，后改为每日200 mg口服的方案来预防IFD。65例患者在30 d的随访期内，有4例（6.2%）患者发生确诊或临床诊断IFD，8例（12.3%）患者发生拟诊IFD。该研究中所有患者的艾沙康唑血药浓度均＞1 mg/L，总体耐受性好，只有3例（4.6%）发生轻至中度转氨酶升高，无QT间期的改变。Samanta 等[39]对比研究肺移植患者接受艾沙康唑或伏立康唑，进行IFD预防的疗效差异，其中艾沙康唑组（n=144）预防中位时间为3.4个月，而伏立康唑组（n=156）预防中位时间为3.1个月，结果1年后两组患者IFD的发病率均为8%，疗效无明显差异，但艾沙康唑组患者因不良反应而停药的发生率远低于伏立康唑组（10.9% 对 35.5%，P=0.0001）。Dipippo 等[40]报道了50例血液病患者长期（≥6个月）接受艾沙康唑预防的数据，该研究发现在免疫功能低下的人群中长期服用艾沙康唑耐受性好，很少出现其他三唑类药物长期应用的经典不良反应。在50例长期服用艾沙康唑的血液病患者中，只有16例患者出现了可能与艾沙康唑相关的不良反应，包括皮疹、肝毒性、视力模糊等。因此，艾沙康唑与伏立康唑相比较，两者在IFD预防方面疗效相当，但艾沙康唑不良反应更少。

美国克利夫兰诊所对服用≥3剂艾沙康唑预防的所有成人住院患者回顾性队列研究发现，在接受艾沙康唑预防的16例患者中，未出现突破性侵袭性真菌感染（breakthrough invasive fungal infections，bIFI）[41]。然而，Fontana 等[42]对145例采用艾沙康唑进行初级抗真菌预防的恶性血液病和allo-HSCT患者进行研究，结果显示艾沙康唑预防组患者的bIFI发生率为10.2%，而泊沙康唑和伏立康唑预防组分别为4.1%和1.1%（P=0.2），其中艾沙康唑预防组突破性侵袭性肺曲霉病 （bIPA）的发病率为6.8%，而泊沙康唑和伏立康唑预防组分别为1.3%和0（P=0.1）。该研究表明采用艾沙康唑进行抗真菌预防时，其预防失败的概率高于泊沙康唑和伏立康唑。因此，尽管目前大部分研究表明，艾沙康唑长期抗真菌预防安全性好，但其预防IFD的有效性仍需更多的数据进一步支持。

4 不良反应

艾沙康唑最常见的不良反应是胃肠道反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，但很少导致停药[43]。Furfaro等[44]研究发现，约31.6%的患者会出现胃肠道反应。艾沙康唑有肝毒性，可引起转氨酶升高，因此，在治疗期间应动态监测患者的肝功能变化。在SECURE试验中，采用艾沙康唑治疗的患者药物相关不良事件的发生率为42.2%，而伏立康唑高达57.6%（P＜0.001）。艾沙康唑组肝毒性的发生率也低于伏立康唑组，分别为8.9%和16.2%（P=0.016）[21]。此外，Dipippo等[45]回顾性分析了23例白血病患者，其中20例患者出现泊沙康唑相关的肝毒性，在改用艾沙康唑治疗后，升高的转氨酶迅速降至正常，肝功能逐渐好转。接受艾沙康唑治疗，无患者出现3/4级的QT间期延长，也未发现患者因不良反应而中断治疗。然而，与其他导致QT间期延长的三唑类药物相比，艾沙康唑可导致剂量相关性QT间期缩短[46]。一项对26例服用艾沙康唑治疗患者的QT间期变化的研究发现，24例QT间期平均下降（7.4±5.8）%[47]。艾沙康唑引起QT间期缩短的潜在机制尚不明确，对于有家族性QT间期缩短的患者应避免使用。

5 结论

艾沙康唑是一种新型二代三唑类抗真菌药，已成为临床治疗和预防IFD的新选择[7]。艾沙康唑治疗IA的疗效与伏立康唑相当，且安全性和耐受性优于伏立康唑，对于肝肾功能不全的患者应用仍然安全[21]，而治疗IM的疗效则与两性霉素B相近，并可用于不能耐受两性霉素B（如肾功能异常）的患者[30]。艾沙康唑对于IC的治疗也可取得较好疗效，可作为一线治疗控制后降阶梯治疗的替代药物[48]。此外，对于治疗罕见的IFD、累及中枢神经系统的IFD，以及IFD的预防方面，艾沙康唑也显示出一定的疗效。艾沙康唑因其良好的耐受性、生物利用度高、药物相互作用少等优点，是IFD预防和治疗值得选择的重要药物之一。