利拉鲁肽治疗初诊肥胖2 型糖尿病患者的效果

梁桂敏 苏冬雪 邵 宁 陈 萍 王 莹 马晶

哈尔滨市第一医院内分泌科，黑龙江哈尔滨 150010

肥胖是造成2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患者胰岛素抵抗的重要诱因，进而导致胰岛素的分泌减少，促进T2DM 的发生及发展[1]。因此对于初诊肥胖T2DM 的患者，除常规的降糖外还需严格控制体重。二甲双胍作为双胍类降糖药的代表，是目前治疗T2DM 的一线药物，主要通过提高胰岛素的敏感性来改善胰岛素抵抗，起到控制血糖的作用，同时还兼具减重作用，是治疗肥胖T2DM 的不二选择。有研究发现[2]，肥胖T2DM 患者的脂肪组织具有慢性炎症的特点，而这种慢性微炎症状态与T2DM 密切相关。单纯的二甲双胍治疗并不能够有效控制肥胖T2DM 患者的血糖及体重。利拉鲁肽（Liraglutide，LRG）为胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物，对胰岛素的分泌具有双向调节作用，同还能够减轻炎症细胞对胰岛的浸润，从而改善机体的微炎症状态[3]。LRG 治疗初诊肥胖T2DM 的患者或许能够起到不错的效果，为此本文进行了相关研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年5 月至2021 年5 月哈尔滨市第一医院内分泌科的84 例初诊肥胖T2DM 患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组各42 例。对照组中，男24 例，女18 例；年龄28～69 岁，平均（45.45±8.42）岁。观察组中，男25例，女17 例；年龄28～69 岁，平均（45.50±8.39）岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获得医院医学伦理委员会批准（2020KL0413），所有患者均签署知情同意书。纳入标准：①体重指数（body mass index，BMI）≥28 kg/m2，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7 mmol/L，餐后2 h 血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PG）≥11.1 mmol/L；②初次诊断治疗者。排除标准：①合并有T2DM 并发症者；②合并免疫系统、血液系统等疾病者；③恶性肿瘤者；④哺乳期者。

1.2 方法

两组均进行相同的健康教育。对照组使用二甲双胍治疗，口服盐酸二甲双胍缓释片（上海信谊天平药业有限公司，国药准字H31020246，规格：0.25 g，批号：148220148），每日1 次，0.5 g/ 次。观察组同时使用LRG 治疗，皮下注射LRG 注射液[诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20160037，3 ml∶18 mg，批号：202106ABV1]，每日1 次，0.6 mg/次。两组均连续治疗4 个月。

1.3 观察指标及评价标准

①比较两组患者治疗前后的BMI 及血糖水平，血糖指标包括FPG、2 h PG。②于两组患者治疗前后，使用ELISA 法检测患者外周血中的纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor 21，FGF-21）水平。③比较两组患者的微炎症指标，分别于治疗前后使用ELISA法检测患者的白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，ASAA）水平。④比较两组患者的氧化应激指标，于治疗前后使用放射免疫法检测患者的丙二醇（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、脂质过氧化氢（lipid hydroperoxide，LPO）水平。⑤比较两组患者的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、低血糖、腹泻。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后BMI 及血糖水平的比较

两组患者治疗前的BMI、FPG、2 h PG 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后的BMI、FPG、2 h PG 均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后BMI 及血糖水平的比较（）

表1 两组患者治疗前后BMI 及血糖水平的比较（）

注 与本组治疗前比较，aP＜0.05；BMI：体重指数；FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h 血糖

2.2 两组患者治疗前后FGF-21 水平的比较

两组治疗前的FGF-21 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后的FGF-21 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后FGF-21 水平的比较（μg/L，）

表2 两组患者治疗前后FGF-21 水平的比较（μg/L，）

注 与本组治疗前比较，aP＜0.05；FGF-21：纤维细胞生长因子-21

2.3 两组患者治疗前后微炎症指标的比较

两组患者治疗前的IL-6、TNF-α、ASAA 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗后的IL-6、TNF-α、ASAA 均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后微炎症指标的比较（）

表3 两组患者治疗前后微炎症指标的比较（）

注 与本组治疗前比较，aP＜0.05；IL-6：白细胞介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；ASAA：血清淀粉样蛋白A

2.4 两组患者治疗前后氧化应激指标的比较

两组治疗前的MDA、LHP、GSH-Px 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后的MDA、LHP 低于治疗前，GSH-Px 高于治疗前，且观察组治疗后的MDA、LHP 低于对照组，GSH-Px 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后氧化应激指标的比较（）

表4 两组患者治疗前后氧化应激指标的比较（）

注 与本组治疗前比较，aP＜0.05；MDA：丙二醇；GSH-Px：谷胱甘肽过氧化物酶；LPO：脂质过氧化氢

2.5 两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

表5 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

随着我国人口老龄化的加剧及肥胖人群的增加，临床上初诊的肥胖T2DM 患者持续增加。据统计，肥胖人群的T2DM 发生率高达18.5%，是正常人的2.6倍。肥胖的T2DM 患者不仅仅是胰岛素的分泌不足和胰岛素抵抗，同时还伴有糖脂代谢异常、氧化应激、微炎症等[4-6]。因此对于初诊肥胖T2DM 的治疗从胰岛素抵抗和微炎症出发，或许能够起到不错的效果。二甲双胍作为目前治疗T2DM 的一线药物，降糖效果显著，但并不能够改善肥胖T2DM 患者的氧化应激及微炎症状态，单纯应用的降糖效果有限[7-8]。

LRG 为人GLP-1 类似物，是近年来的一种新型降糖药，主要通过激活GLP-1 受体来促进胰岛素的分泌，对葡萄糖浓度具有依赖性，具有智能降糖的特点[9-11]。同时还能够延缓胃排空时间，降低饥饿感，从而起到减轻体重及体质量的作用[12-14]。

本研究中，两组治疗后的BMI、FPG、2 h PG 均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），提示LRG治疗能够改善初诊肥胖T2DM 患者的体重指数及血糖水平。分析原因：LRG 治疗通过促进胰岛素的分泌来控制血糖，并且通过延缓胃排空、减少肠道蠕动来抑制食欲，减少患者的能量摄入，激活AMPK 和抑制MAPK 通路[15-17]，从而起到改善体重指数及血糖水平的作用。

FGF-21 是一种与糖脂代谢有关的因子，能够改善胰岛素抵抗，调节机体的糖脂代谢状态[18]。但当机体的血糖水平较高时，FGF-21 处于抵抗状态，无法发挥效果，进而导致血液中的FGF-21 水平升高[19-20]。本研究中，两组治疗后的FGF-21 水平低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），提示LRG 治疗能够降低初诊肥胖T2DM 患者的FGF-21 水平。得力于LRG有效的降糖作用。

肥胖T2DM 患者的氧化应激和微炎症状态是造成胰岛素抵抗的重要因素。IL-6、TNF-α、ASAA 均为参与炎症反应的各种细胞因子，能够反映机体的炎症反应程度。MDA、LHP 为氧化代谢产物，能够反映机体的氧化应激反应程度。

GSH-Px 是一种具有保护细胞结构和功能的抗氧化产物，能够反映机体的抗氧化能力。本研究结果显示，两组治疗后的IL-6、TNF-α、ASAA 均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）；两组治疗后的MDA、LHP 低于治疗前，GSH-Px 高于治疗前（P＜0.05），观察组治疗后的MDA、LHP 低于对照组，GSH-Px 高于对照组（P＜0.05），提示LRG 治疗能够调节初诊肥胖T2DM 患者的微炎症及氧化应激指标。分析原因：LRG 通过Keap1/Nrf2 通路来调节氧化应激[21]，通过抑制p38 MAPK 信号通路的过度激活来改善组织氧化应激和炎症损伤[22]。

综上所述，LRG 治疗能够改善初诊肥胖T2DM 患者的体重指数及血糖水平，降低FGF-21 水平，调节微炎症及氧化应激指标，值得应用。