浅析中药蛇六谷抗肿瘤作用机制及临床应用

许 飞，李学军，李让亮，刘 婕

1.凤阳县人民医院(安徽 凤阳 233100) 2.安徽中医药大学第二附属医院(安徽 合肥 230000)

蛇六谷(AmorphophallusRivieriDurieu)即魔芋，亦称篛头、蒟蒻，是天南星科植物魔芋或华东魔芋的干燥块茎，主产于我国浙江、上海、四川等地，资源十分丰富。蛇六谷性寒，味辛、苦,有毒,归肺、脾、肝三经，具有解毒消积、化痰散结、行瘀止痛之效[1]，对痈肿、疔疮、毒蛇咬伤等有良好的疗效[2]，临床广泛运用于中药复方配伍中。研究调查显示[3]我国癌症发病率、死亡率呈逐年上升的趋势，严重威胁着人民的生命健康。近年来，随着我国大力发展中医中药事业，中药抗肿瘤的研究也逐渐深入，发现中药蛇六谷对胰腺癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤具有良好的抑制作用[4]，彰显出其广阔的应用前景。本文综述中药蛇六谷的抗肿瘤作用机制及临床应用,为中药蛇六谷抗肿瘤的进一步开发应用提供参考。

1 蛇六谷的历史溯源

关于蛇六谷的首次记载可追溯至2000前的西汉时期，《神农本草经》将该药称为“篛头”。其后南北朝时期陶弘景将蛇六谷称为“由拔”。宋朝《开宝本草》书中有载“……蒻头生吴、蜀，叶似由跋、半夏，根大如碗，生阴地……”指出了蛇六谷的主产地、形状以及生长习性。同时也记载了该药的性味、服法以及主治疾病，如“蒻头味辛,寒,有毒。捣碎以灰汁煮成饼,五味调和即食。性冷,主消渴”。明代李时珍称蛇六谷为“蒟蒻”，并在其著作《本草纲目》中记载“蒟蒻出蜀中，施州亦有之，呼为鬼头，闽中人亦种之……长一二尺，与南星苗相似，但多斑点……秋后采根，须净擦，或捣，或片段，以酽灰汁煮十余沸，以水淘洗，换水更煮五六遍，即成冻子，切片，以苦酒五味淹食，不以灰汁则不成也、切作细丝，沸汤汋过，五味调食，状如水母丝”，从中可以看出李时珍除了指出蛇六谷主产地、形状外，还将其具体的煎煮方法予以描绘。近代《中药大辞典》将蛇六谷列为抗肿瘤药物之一[1]。

2 蛇六谷抗肿瘤机制研究

随着中草药中成分的提取分离技术以及化合物鉴定技术的不断进步，目前从蛇六谷中提取的石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物、魔芋葡甘露聚糖等具有明显的抗肿瘤活性[5-6]，其机制与抑制肿瘤细胞增殖、转移，诱导肿瘤细胞凋亡，调节机体免疫力等密切相关。

2.1抑制肿瘤细胞增殖肿瘤细胞的过度增殖是癌症的重要特征之一，故而抑制肿瘤细胞增殖是抗肿瘤药物研发的重要目标[7]。研究发现[8]蛇六谷提取物呈剂量依赖性抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖，其机制与蛇六谷提取物活化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路有关。李赛等[9]研究发现蛇六谷提取物(95%乙醇提取经乙酸乙酯萃取后再由石油醚萃取回收溶剂制成)通过下调细胞周期蛋白E1(cyclin E1)和细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)等的表达，阻滞胃癌K562细胞由G2/M进入S期，从而抑制胃癌细胞的增殖，同时还发现，蛇六谷提取物呈浓度依耐性的提高分化相关抗原如粒系分化抗原(CD11b)、粒-单系细胞分化抗原(CD14)、巨核系分化抗原(CD42b)以及红系分化蛋白(GATA-1)等的表达，促使K562细胞逐渐具有分化为正常细胞的能力，无疑在一定程度上也抑制K562细胞的增殖。高秀飞等[10]将蛇六谷石油醚萃取物和高浓度蛇六谷乙酸乙酯萃取物作用于三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞，发现二者均具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，但石油醚萃取物作用更强，其机制可能与石油醚萃取物使MDA-MB-231细胞阻滞于S期,无法进入G2期有关。陈培丰等[11]研究发现将蛇六谷乙酸乙酯萃取物A1组分(乙酸乙酯萃取物经过硅胶柱层析化学分离成9个组分，其中A1组分抗肿瘤效果较好)作用于大鼠胶质瘤C6细胞，可下调C-myc、B淋巴细胞瘤/白血病基因-2(bcl-2)及p53等蛋白的表达，进而抑制C6细胞的增殖。陶青青等[12]研究发现，蛇六谷石油醚提取物可呈浓度依耐性降低自噬基因BECN1的表达，进而抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖。可知，蛇六谷可通过各种方式实现对肿瘤细胞增殖的抑制，进而达到抗肿瘤的目的。

2.2诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡亦称细胞程序性死亡，其目的是稳定机体内环境，细胞凋亡异常是导致肿瘤发生、发展的主要原因[13]。潘磊等[14]将蛇六谷石油醚萃取物作用至胃癌SGC-7901细胞，发现可明显下降beclin-1基因敲减的细胞活力，促进胃癌细胞的凋亡率。同时，还发现石油醚萃取物可通过线粒体通路，抑制Survivin、Bcl-2(二者皆是凋亡抑制基因)等的表达，促进Bax、Cleaved Caspase-9(二者皆是促凋亡基因)等的表达，进而诱导SGC-7901细胞的凋亡[15]。陈培丰等[16]发现蛇六谷醇提取物、石油醚萃取物和乙酸乙酯萃取物等均能不同程度抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖，其中石油醚萃取物效果最好，其机制与石油醚萃取物将SGC-7901细胞周期阻滞于G0/G1期，进而诱导SGC-7901细胞凋亡有关。同时该研究还发现蛇六谷石油醚萃取物通过诱导H22肝癌细胞的凋亡，进而抑制小鼠H22肝癌移植瘤的生长，这与其抑制Survivin蛋白的表达，促进Bax蛋白的表达有关[17]。

2.3抑制肿瘤细胞转移肿瘤细胞的转移是放、化疗失败以及肿瘤患者死亡的原因之一，因此控制肿瘤细胞的转移在肿瘤性疾病的治疗中具有举足轻重的作用[18]。高秀飞等[19]将三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞静脉注射裸鼠以建立三阴性乳腺癌肺转移模型，后将蛇六谷、莪术水提物和石油醚提取物灌胃建模小鼠，发现二者皆能不同程度抑制乳腺癌肺转移，且中药蛇六谷作用更强。孙彬栩等[20]将健脾利湿化瘀方(药物组成：蛇六谷、车前草、白英、姜黄、大黄、王不留行、黄芪、刺五加、补骨脂等)作用于前列腺癌PC-3以及DU-145细胞，发现可明显抑制PC-3、DU-145细胞的侵袭、转移，其机制与调控IGF/MMP信号通路，下调IGF、MMP等蛋白的表达有关。新生血管的形成不仅为肿瘤的生长提供丰富营养来源，同时也为肿瘤的转移提供有效途径，故而血管新生抑制剂一直是肿瘤领域的研究热点[21]。研究显示[22]将蛇六谷提取物魔芋葡甘露聚糖的不同剂量灌胃荷Lewis肺癌小鼠，发现魔芋葡甘露聚糖呈剂量依赖性下调核转录因子-κB(NF-κB)的表达，上调核因子-κB抑制因子(IκB)表达，进而抑制了血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达，阻滞新生血管的生成，抑制肺癌小鼠肿瘤细胞的增殖和转移。

2.4调节机体免疫功能刘贝贝等[23]制成Lewis肺癌小鼠模型，并按照统计学的方法随机分为魔芋葡甘露聚糖高剂量组、中剂量组以及低剂量组、盐水组以及环磷酰胺(CTX)组等，结果发现3组灌胃魔芋葡甘露聚糖的荷瘤小鼠的脾脏细胞中TGF-βmRNA、IL-10 mRNA表达量均显著下降(P<0.01),故而由此可知魔芋葡甘露聚糖通过降低TGF-β、IL-10等的表达，降低二者对机体免疫系统的抑制，进而达到抑制肺癌的目的。同时可明显提高Lewis肺癌小鼠的脾脏指数、T淋巴细胞增殖反应能力以及脾细胞IL-2的表达(P<0.05)，促使瘤体质量下降，具有明显的增强免疫功能[24]。同时还发现，魔芋葡甘露聚糖对小鼠巨噬RAW264.7细胞具有免疫调节作用，这与其活化TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，促进一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子的分泌及释放,进而增强巨噬RAW264.7细胞的吞噬能力有关[25]。可见,蛇六谷可通过提高机体免疫力发挥抗肿瘤的作用。

3 临床应用

3.1胰腺癌钱祥等[26]在治疗晚期胰腺癌患者时，应用蛇六谷首次剂量为10 g，如无不良反应可逐渐加至最大剂量60 g，后调至最小剂量(以防副作用的产生)，发现可抑制胰腺癌瘤体生长，部分瘤体相比以前有所缩小，减少了对周围组织的压迫。黄启婷等[27]将收治的111例胰腺癌患者予清胰化积方(方药组成：蛇六谷、白花蛇舌草各15 g，半枝莲、绞股蓝、生薏苡仁、灵芝各30 g，豆蔻5 g等组成，其中蛇六谷为君药)联合沙利度胺口服，疗程结束后观察发现患者疼痛及睡眠质量得到明显改善，同时CD3+、CD4+、CD4+/CD8+皆显著上升以及B淋巴细胞比例明显下降，患者的免疫功能得到提高，这在一定程度上为患者的后续治疗奠定基础。刘嘉湘教授对证属肝郁气滞胰腺癌患者，常在柴胡疏肝散的基础上加用蛇六谷、红藤、野葡萄藤等中药[28]。张士舜教授在治疗胰腺癌时常选取蛇六谷、雷公藤、黄精、熟地、重楼、白英、藤梨根等中药，其中尤其重视蛇六谷的运用，常以蛇六谷为君药，最大剂量可增至80 g，结果发现在改善患者症状的同时，胰腺癌肿瘤标志物CA199明显下降[29]。

3.2肺癌徐振晔教授针对肺癌患者时善用中药蛇六谷，并常配伍清热解毒，化痰消积的方药如石上柏、干蟾皮、重楼、山慈菇、夏枯草等[30]。李志丹等[31]将收治的65例非小细胞肺癌晚期患者随机分为治疗组(33例)、对照组(32例)，治疗组予自拟三蛇汤(方药组成：蛇六谷、白花蛇舌草、蛇霉各15g等)的基础上辨证施治(如证属肺脾气虚者加服四君子汤加减，证属阴虚内热者加服沙参麦冬汤加减，证属气阴两虚者加服生脉散加减，证属痰浊壅肺者加服二陈汤加减等)，对照组予多西他赛化疗，疗程结束观察发现，治疗组患者咳嗽、咳痰、咳血等症状及生存质量的改善优于对照组(P<0.05),同时不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。常春阳等[32]发现舒教授临证治疗肺癌患者善用药对，对证属痰毒互结者常予蛇六谷-蛇舌草，疗效确切。冯解语等[33]分析田建辉教授治疗肺癌转移的中药用药规律时发现，对肺癌脑转移的患者，田教授常用的中草药是蛇六谷、生半夏、生天南星、天葵子、刺蒺藜、夏枯草、僵蚕等。

3.3乳腺癌潘立群教授在治疗三阴性乳腺癌患者时，坚持扶正与祛邪并重，对祛邪药潘教授善用蛇六谷，一般用量20 g，必要时可增至60 g[34]。邓丹丹等[35]将收治的55例三阴性乳腺癌术后患者，第一周期予单纯辨证选方不联合蛇六谷，第二周期辨证选方联合蛇六谷，每个周期3个月，疗程结束发现，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD16+/56+等上升快于第一周期，CD8+下降快于第一周期，说明蛇六谷可改善三阴性乳腺癌术后免疫功能低下的问题。陆德铭教授临证时发现乳腺癌患者多虚实夹杂，故常以乳癌术后方(方药组成：生黄芪、党参、白术、茯苓、南沙参、肉苁蓉、淫羊藿、巴戟天、石见穿、莪术等)配伍蛇六谷、半枝莲、夏枯草等清热解毒、活血化痰等中药，效果显著[36]。

3.4其他肿瘤性疾病王晞星教授在治疗脑肿瘤患者时，喜用角药(即三味药配成一组)，常用蛇六谷、夏枯草、浙贝母为软坚散结角药[37]。吴眉等[38]对证属脾虚血瘀的肝癌患者予吴氏消瘤散加减(方药组成：蛇六谷、太子参、薏苡仁、漏芦、山慈菇、炙龟甲、炙鳖甲、玉米须、芦根、白茅根、白鲜皮各15 g，白术、枳实、地肤子各9 g，石打穿、石见穿、石上柏10 g等)口服治疗，后患者肝区疼痛、皮肤瘙痒等症状改善明显。张士舜教授对证属痰湿内阻的胸膜间皮瘤患者，予蛇六谷(先煎60 min)、猫尾木、葶苈子(包煎)、川贝、杏仁各10 g，土贝母15 g，云苓20 g，党参50 g，肺形草5 g等煎药口服，后复诊症状改善明显，胸腔积液消失[39]。

4 结语

近年来国内外关于中药蛇六谷抗肿瘤作用的研究颇多,其抗肿瘤的主要活性成分、抗肿瘤机制的研究取得了一些进展,无疑给肿瘤患者带来福音。虽然蛇六谷在抗肿瘤领域运用十分广泛,但是蛇六谷成分十分复杂,其他抗肿瘤活性成分及作用机制的研究尚欠深入、系统，亦缺乏临床大样本的支持，这些问题都有待于今后予以进一步研究。