新型口服抗凝药物在血栓栓塞性疾病中的应用研究∗

缪帅 李广平

新型口服抗凝药物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs)是一种通过抑制特定的凝血因子来阻断凝血酶促反应,从而起到抗凝作用。NOACs具有很多优势,比如无需监测常规凝血指标、起效快、治疗窗宽、半衰期短、出血风险小以及与其他药物间相互作用少等特点[1－2]。笔者针对NOACs在不同血栓栓塞性疾病中的临床应用进行阐述。

1 NOACs在心房颤动患者卒中预防的应用

2019 AHA/ACC/HRS心房颤动(简称房颤)管理更新指南中增加了非瓣膜性和瓣膜性房颤的命名和定义[3]。瓣膜性房颤定义为存在机械性人工瓣膜或中度至重度二尖瓣狭窄的房颤。ROCKET AF研究表明,与无严重瓣膜性疾病的房颤患者相比,在伴有严重瓣膜性房颤的患者中,利伐沙班减少血栓栓塞的效果和华法林相当,但是出血风险明显增加[4]。另外,达比加群的II期临床试验研究了达比加群在对华法林适用于机械性心脏瓣膜患者中的效果,但是由于出血和血栓栓塞性并发症的发生率很高,该研究被提前终止[5]。因此,在有机械心脏瓣膜的情况下,不建议使用NOAC进行房颤的抗凝治疗,而应使用华法林治疗[6]。

非瓣膜性房颤是指无机械性人工瓣膜或无中度至重度二尖瓣狭窄的房颤[3]。多项大型研究均表明NOACs用于非瓣膜性房颤获益明显优于华法林[7－11]。每个试验比较了不同的NOAC和华法林在血栓终点事件和出血终点事件的不同,最终证明所研究的NOAC 在预防卒中和血栓栓塞方面不逊于华法林,且总体出血率较低。RELY 试验和ROCKET-AF等大型的随机对照临床试验对比了达比加群和华法林在非瓣膜性房颤中预防脑卒中的作用,其结果显示达比加群(110 mg,2次/天)发生脑卒中和其他血栓栓塞性疾病的风险和华法林相当,但是在出血风险方面较华法林明显降低;达比加群(150 mg,2次/天)能够明显减少房颤患者的血栓风险,而且出血风险与华法林相比较没有明显的增加[12]。ROCKET-AF 研究比较了利伐沙班20 mg/天与华法林在预防房颤患者脑卒中及血栓性疾病的效果分析,其结果显示利伐沙班20 mg/天在预防血栓方面和华法林效果相当,但是能够明显降低颅内出血和致命性出血风险[13]。

2 NOACs在冠心病中的应用

冠心病是指冠状动脉由于粥样硬化从而引起管腔狭窄或闭塞导致心肌损伤的一种疾病。急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者需要常规服用双联抗血小板药物。但是常规抗血小板治疗联合抗凝治疗是否能够降低ACS患者心血管事件的发生率目前还没有明确证据支持。COMPASS研究[14]是针对稳定性冠心病抗栓策略的研究,结果显示利伐沙班和阿司匹林联合用药组心血管事件发生率明显降低,而且颅内出血和致死性出血的风险无明显增加。因此,小剂量利伐沙班目前被批准用于冠心病的二级预防。

临床上冠心病合并房颤的患者屡见不鲜。房颤合并经皮心血管介入治疗(PCI)术后选择抗凝药物具有特殊性,因此需要慎重权衡利弊。在房颤患者合并ACS或者PCI的人群中NOACs的有效性和安全性也有试验数据支持。PIONEER AF-PCI研究[15]结果表明了利伐沙班＋P2Y12受体抑制剂的双联抗栓方案的终点事件和三联抗栓方案无明显差异,但是出血事件的发生率明显低于应用华法林的三联抗栓方案。

3 NOACs在静脉血栓栓塞性疾病中的应用

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)主要包括深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)。PTE 是临床表现最严重的VTE,是一种常见的致死性疾病。DVT 的血栓栓子是引起PTE 的主要血栓来源。因此,正规的抗凝治疗是VTE 的主要治疗手段,能够明显减少VTE 的发生和复发[16]。

3.1达比加群在VTE中的研究 RE-COVER I研究[17]是一项多中心的随机双盲对照试验,共纳入2 564例急性VTE患者(包括DVT 或/和PTE 患者),研究结果显示达比加群组的有效性和安全性不劣于规范的华法林治疗组。RECOVER II研究[18]共纳入2 589例VTE 患者,结果显示达比加群组和华法林组相比VTE 的复发率相当,但是达比加群组的出血事件的发生率相比较华法林减少。同样有另外的试验比较了VTE患者在应用达比加群和华法林治疗过程中出血风险的比较,该研究一共研究了5 107名VTE 患者,随机分为达比加群治疗组和华法林治疗组,在随访164 天后,达比加群治疗组的出血事件的发生率和华法林治疗组比较明显减少[19]。

3.2利伐沙班在VTE中的研究 利伐沙班在VTE 治疗过程中显示出了较好的安全性和有效性。EINSTEIN-PE 研究[20]发现在应用利伐沙班治疗三周后行肺动脉CTA 和肺动脉灌注扫描明显减少,不劣于传统的标准方案。SWIVTER 研究[21]比较了利伐沙班和华法林在治疗VTE 过程中的不同,该研究共纳入了2 062例患者,结果显示利伐沙班组VTE复发率方面和华法林相似。最近的REMOTEV 研究[22]一共纳入了499名VTE 患者,在随访半年后,结果显示利伐沙班组VTE事件的复发率较华法林组低;而且利伐沙班组出血事件的发生率为5.4%,相比较华法林组(9.4%)明显减低。

3.3阿哌沙班和依度沙班在VTE中的研究 Agnelli等[23]进行的研究比较了阿哌沙班和华法林在治疗VTE作用的不同,该研究一共研究了5 395例患者,随访半年后结果显示,阿哌沙班在治疗VTE的效果和华法林相当,但是出血事件的发生率在阿哌沙班组明显减少。随后该研究者进行的后续试验比较了阿哌沙班和安慰剂之间在治疗VTE 的不同,该研究中阿哌沙班组分为2.5 mg,2次/天和5 mg,2次/天两组,结果显示,2种不同剂量的阿哌沙班VTE的发生率相当,相比较安慰剂组VTE的发生率明显减少,但是出血风险稍高于安慰剂组[24]。

HOKUSAI-VTE研究[25]是针对依度沙班和华法林在治疗VTE过程中的比较,该研究一共纳入了8 292例急性VTE患者,抗凝治疗方案主要分为依度沙班组和华法林组,试验结果表明,依度沙班在VTE 的治疗以及各种原因所致死亡率方面不劣于华法林组,但是出血事件的发生率较华法林组减低。

4 结语

综上所述,目前临床上大量的临床试验比较了NOACs和传统维生素K 拮抗剂的比较,其结果均显示NOACs在血栓栓塞性疾病抗凝作用的有效性和安全性,但是NOACs同时也存在成本高,拮抗剂少等缺点,仍然需要时间来完善NOACs在临床抗凝治疗过程中的有效性和安全性。