2021年国内外免疫学研究重要进展①

刘 娟 曹雪涛 （海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海 200433）

2021 年，免疫学在基础理论研究和转化应用方面蓬勃发展，国内外研究成果显著。在全球新冠疫情持续蔓延的大背景下，免疫学研究者在深入认识免疫应答与免疫调控基本原理、揭秘新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）、肿瘤等重大疾病的发病机制和免疫学特征、开拓免疫相关疾病的免疫学研究新技术新方法等方面取得重要突破。基础理论方面，天然免疫系统的抗原识别与炎症应答、细胞死亡的分子调控机制和免疫学效应以及神经系统与免疫系统的交叉调控等领域取得诸多创新性成果；临床转化应用方面，在新冠肺炎和肿瘤等免疫相关重大疾病的免疫学原理和防治手段方面取得持续性突破。这些进展不仅对免疫学和生命科学发展具有重大理论创新意义，对于促进疾病的预防治疗、维护人类健康也起到了重大推动作用。本文将与各位同仁共同学习和总结2021年国内外免疫学研究领域的重要进展，疏漏之处，请各位同仁批评指正。

1 天然免疫识别与炎症活化

天然免疫细胞通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）可识别来自病原微生物的病原信号，启动天然免疫应答，抵抗病原体入侵，维持组织稳态。天然免疫应答如何识别病原体信号及如何启动天然免疫和炎症反应是近年免疫学研究热点之一。

1.1 天然免疫与炎症发生及其细胞活化机制 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁主要成分，由脂质和多糖组成，作为细菌来源的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）激活天然免疫。近期一项研究发现，沙门氏菌感染后，其LPS 的脂质部分可被宿主RNF123 分子进行泛素化修饰，该修饰对于触发抗细菌天然免疫、清除细菌感染至关重要，该研究首次发现了非蛋白质的泛素化过程，并发现了一种宿主-细菌互作的新方式［1］。脂质的泛素化修饰在更多的免疫应答和炎症过程中发挥的作用尚未阐明，而免疫应答过程中其他的非蛋白类物质是否也会发生泛素化修饰或其他翻译后修饰有待进一步发掘［2-3］。

哺乳动物细胞中，免疫细胞通过胞内DNA 受体cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）识别病毒DNA，下游产生cyclic GMP-AMP（cGAMP），激活STING/IRF3通路进而促进Ⅰ型干扰素（interferons，IFN）生成，启动抗病毒天然免疫。近期Nature杂志发表的两篇论文报道了果蝇中的两种新型cGAS 样受体（cGAS-like receptors，cGLRs），研究发现，cGLR1 和 cGLR2可被RNA 和DNA 病毒活化，下游活化STING 和NF-κB依赖的抗病毒免疫，cGLR1可由dsRNA激活而催化环二核苷酸3'2'-cGAMP 产生；而cGLR2 可由目前未知的刺激物激活产生2'3'-cGAMP 及3'2'-cGAMP［4-5］。上述工作解析了果蝇中存在的 cGLR 的新功能，丰富了对cGAS-STING 信号通路在抗病毒天然免疫中的机制认识［6］。

另外一项研究揭示了环嘧啶3′，5′-环胞苷单磷酸（cCMP）和3′，5′-环尿苷单磷酸（cUMP）在细菌抗病毒免疫中的第二信使作用。cCMP 和cUMP 作为第二信使介导细菌抗病毒免疫，细菌嘧啶环化酶家族可在噬菌体感染后诱导cCMP和cUMP合成，继而促发抗病毒免疫应答功能，对该酶家族底物选择的特异性以及对抗病毒天然免疫信号活化的具体调控机制有待进一步阐明［7］。

天然免疫细胞分化发育及其与基质微环境的相互作用一直是备受关注的课题。中国科学技术大学田志刚课题组和法国马赛大学ERIC VIVIER团队合作在Science杂志发表论文，报道了成年肝脏造血前体细胞向1 型天然淋巴细胞（type 1 innate lymphoid cells，ILC1）的分化路径及调控机制，揭示了天然淋巴细胞的骨髓外发育新机制。研究发现，成年肝脏中分布胎肝来源的造血前体细胞，这些细胞可向肝脏驻留ILC1 发育，且该过程受肝脏ILC1自分泌的IFN-γ 信号正反馈调控，揭示了固有淋巴细胞的骨髓外发育新路径，为阐明肝脏天然免疫功能机制提供了理论依据［8］。上海市免疫学研究所苏冰教授课题组在Nature 杂志发表论文，报道了一群新型肠道间质细胞及其在肠道炎症和上皮损伤修复中的功能。研究发现，肠道炎症损伤过程中，一群位于肠道干细胞niche底部的肠道间质细胞在ROS 信号诱导下激活MAP3K2-ERK5-KLF2 信号通路，上调R-spondin1表达，从而促进上皮增殖及损伤修复，为肠道修复和再生及疾病临床治疗研究提供了新思路［9］。此外，曹雪涛课题组鉴定了一种被称为lnc-Cxcl2的新lncRNA，发现在病毒感染过程中lnc-Cxcl2 可通过抑制肺上皮细胞Cxcl2 表达进而抑制中性粒细胞介导的肺组织炎症反应，为控制肺组织炎症损伤和提高病毒感染等炎症性疾病治疗效果提供了新方向［10］。

1.2 炎症小体活化和调控机制 炎症小体是天然免疫防御的重要成分，在多种PAMPs 刺激下活化caspase-1 促进 IL-1β 前体剪切，生成成熟 IL-1β，参与机体抵抗病原体免疫应答。炎症小体是机体抵抗曲霉菌（aspergillosis）的重要成分，但该启动过程的具体PAMP 成分尚不清楚。近期研究证实，来自烟曲霉的多糖半乳糖氨基半乳聚糖（polysaccharide galactosaminogalactan，GAG）是激活 NLRP3 炎症小体的PAMP。机制研究表明，GAG 可结合核糖体蛋白进而抑制细胞翻译，以活化NLRP3 炎症小体。GAG 缺陷的曲霉菌突变体无法激活炎症小体，从而表现出更强的感染性，相应地，回补GAG 可通过激活炎症小体保护小鼠免受葡聚糖硫酸钠盐（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的肠炎，揭示了炎症小体的新型活化机制，为肠道炎症、真菌感染等疾病的防治提供了新的靶标［11］。

液液相分离（liquid-liquid phase separation，LLPS）广泛参与细胞生命活动，其在免疫细胞发育分化和应答活化中的作用引发关注。中国科学技术大学朱书课题组联合哈佛大学医学院吴皓课题组在Cell杂志发表论文，报道了NLRP6 发生相分离可促发dsRNA 诱导的炎症小体活化及抗病毒免疫应答。课题组发现NLRP6炎症小体形成过程中，NLRP6通过其内在无序多聚赖氨酸序列K350-354 发生多价相互作用、相分离和炎症小体活化。NLRP6 缺陷或NLRP6 K350-354A 突变小鼠在病毒感染时表现出炎症小体激活抑制，并在肠道微生物群刺激下处于稳定状态，进一步证实NLRP6 的LLPS 对其抗微生物天然免疫发挥关键作用，该研究首次报道了炎症小体活化过程中的LLPS 及其对天然免疫活化的关键作用［12］。

2 T细胞应答活化与调控

适应性免疫应答过程中，效应性T 细胞与调节性T 细胞（regulatory T cells，Treg）互相拮抗与调节，促进机体有效清除入侵病原体的同时维持机体免疫稳态。近期研究对机体如何巧妙调节效应性T细胞与Treg的功能平衡方面取得进展。

2.1 效应性T 细胞活化调控机制 免疫应答受胞内代谢通路和代谢分子的精密调控。随着研究深入，研究者得以更全面、更精细地观测免疫细胞活化过程中的代谢变化，从而更准确地了解免疫应答的代谢调控机制。近期研究报道了一种基于单细胞RNA 测序和流量平衡分析的Compass 算法，用于分析免疫细胞的代谢状态和免疫细胞功能活化的内在关联。该研究通过Compass 预测发现Th17 致病性与精氨酸和下游多胺代谢相关，并证实多胺相关酶在致病性Th17中表达增强，而在Treg中表达被抑制。干扰多胺代谢可抑制Th17 细胞因子，促进Foxp3 表达，并将Th17 细胞的转录组和表观基因组重塑为Treg 样状态，最终减轻中枢神经细胞组织炎症，为从单细胞层面研究免疫细胞代谢调控、鉴定新型免疫细胞功能亚群、寻找免疫代谢相关疾病的新靶标提供了新的思路［13］。

滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cells，Tfh）是定位于淋巴滤泡的一群促进B 细胞体液免疫的T 细胞亚群，其发育分化受转录因子BCL-6 调控，并特征性高表达CXCR5。Tfh 细胞的分化机制和功能特点备受关注，目前对其代谢调控机制尚不清楚。近期研究揭示了磷脂酰乙醇胺代谢通路对Tfh 细胞功能活化及B细胞抗体应答的关键作用。研究人员通过体内CRISPR-Cas9 筛选结合功能验证发现，CDP-乙醇胺途径中用于从头合成磷脂酰乙醇胺的ETNK1、PCYT2 及 SELENOI 酶分子可促进 Tfh 细胞CXCR5表达和功能，进而促进Tfh细胞分化和活化。通过CDP-乙醇胺途径从头合成的磷脂酰乙醇胺定位于细胞质膜外层，有助于防止CXCR5 分子降解，该研究证实了磷脂代谢在Tfh 细胞转录后调控中发挥的重要作用，提出了免疫信号活化的代谢调节新通路，同时也为增强体液免疫应答以激活疫苗有效性提供了新的思路［14］。

Tfh细胞活化对激活B细胞抗体生产、促进生发中心（germinal center，GC）形成具有重要作用。但在免疫应答后期，GC 应答受机体负反馈调控，以避免体液免疫过度活化以及免疫病理发生。关于Tfh 细胞活化和GC 形成的机制已有较多报道，但尚不清楚免疫系统通过何种机制促进GC 消退和收缩。近期研究表明，免疫应答过程中GC 定位的Tfh 细胞可上调Foxp3 表达，从而减弱GC 应答，提示了一种Tfh细胞内源性免疫稳态机制［15］。而 Foxp3 在 Tfh 细胞的高表达受何种转录机制调控，其作用发挥与Tfh细胞中其他免疫或代谢通路有怎样的交叉调控，与Foxp3+Treg 间存在怎样的功能互补或差异有待进一步挖掘。

细胞因子IL-27 在T 细胞应答以及调控机体抗感染和自身免疫性疾病等过程中发挥重要作用，但对其在非免疫细胞中的作用尚不清楚。近期暨南大学尹芝南课题组在Nature 杂志发表论文，报道了IL-27 信号通路作用于脂肪细胞对肥胖相关代谢综合征的调节作用。该研究发现，CX3CR1+细胞分泌的IL-27 可激活脂肪细胞p38MAPK-PGC-1a 信号通路促进产热关键蛋白解偶联蛋白UCP1 表达，进而促进脂肪细胞能量消耗，改善胰岛素抵抗，避免肥胖发生。揭示了免疫细胞和分子在代谢性疾病中的新型作用机制，为肥胖相关代谢性疾病治疗提供了新的靶点［16］。

2.2 Treg 功能调控机制 Treg 是机体维持免疫稳态、控制免疫过度活化的重要成分。Treg 数量和功能紊乱可引起免疫应答失衡，可能导致自身免疫疾病、炎症性疾病、肿瘤等免疫相关疾病发生。鉴定Treg功能与活化的内源性调控机制对深入了解自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤等的发病机制并寻找潜在治疗靶点具有重要意义。最新研究表明，胞内炎症小体受体黑色素瘤缺失因子2（absent in melanoma 2，AIM2）可通过炎症小体非依赖方式调控Treg 功能，进而抑制自身免疫。AIM2 在Treg 中受TGF-β 诱导性高表达，且该基因启动子区域受Treg 相关转录因子RUNX1、ETS1 等控制。机制研究证实，AIM2 可结合RACK1-PP2A 磷酸酶复合体从而抑制AKT 磷酸化、mTOR 和MYC 信号及胞内糖酵解，同时促进Treg 中脂质氧化磷酸化过程。通过上述过程，AIM2分子得以通过炎症小体非依赖方式促进Treg 功能稳定，进而抑制自身免疫性疾病发生、维持免疫稳态［17］。另一项研究报道，AIM2 缺陷可增加EAE 中小胶质细胞活化和外周免疫细胞向中枢神经系统浸润，进而促进神经炎症和脱髓鞘过程。cGAS 和DNA-PK 协同诱导神经炎症发生，而AIM2可下调DNA-PK-AKT3通路从而抑制神经炎症发生。相似地，AIM2的上述免疫调节功能不依赖于炎症小体活化［18］。揭示了AIM2 不依赖于炎症小体而抑制自身免疫的新功能，同时AIM2-RACK1-PP2A-AKT 信号通过代谢重塑控制Treg 功能活化的新型作用通路。

基于Treg 对免疫应答的抑制性和调节性功能，Treg 已成为肿瘤免疫治疗的重要靶点，但靶向Treg的治疗策略会引发机体免疫应答过度活化，从而导致系统性自身免疫应答和炎症。因此，发掘肿瘤微环境特异性Treg 功能调控机制对提高肿瘤免疫治疗的有效性和安全性至关重要。最新研究表明，固醇调节因子结合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBP）依赖的脂质合成和代谢通路可抑制Treg 功能从而促进抗肿瘤免疫，但不会触发过度的自身免疫性疾病。肿瘤内Treg SREBP 活化增加，而SREBP 裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）缺失，肿瘤内Treg 功能被抑制，IFN-γ产生增加，进而导致肿瘤生长受限以及PD-1抗肿瘤免疫治疗效果增强。研究对SCAP/SREBP 信号如何调控Treg 功能活化进行了探索，发现SCAP/SREBP信号一方面可通过FASN 介导的脂肪酸从头合成调控Treg，另一方面可通过甲羟戊酸代谢介导的蛋白异戊二烯化（geranylgeranylation）促进肿瘤中Treg PD-1 表达。证实SCAP/SREBP 介导的脂质代谢通路对肿瘤微环境特异性Treg 稳定具有重要作用，为肿瘤免疫治疗提供了新的思路［19］。

3 细胞死亡与免疫调节

细胞死亡是细胞基本生物学特性之一，对免疫应答与炎症反应发挥广泛且重要的调控作用。揭示免疫细胞不同类型死亡方式的分子调控机制及其对炎症性免疫应答的反馈性调控作用成为免疫学研究热点领域。

3.1 细胞死亡的分子调控机制 细胞焦亡（pyroptosis）是一种促炎程序性细胞死亡方式，该过程下游依赖GSDMD的N端结构形成膜孔促进细胞溶解，引发炎症因子释放和炎症反应。目前对于GSDMD 分子的切割已有较多认识，但对GSDMD 如何在细胞上打孔、该孔道的结构基础以及释放炎症因子的分子机制尚不清楚。近期研究在该领域取得多项突破性进展。一项研究通过全基因组CRISPR/Cas9筛选体系鉴定到与mTOR 调控相关的Ragulator-Rag复合体，并证实Ragulator-Rag 复合体对GSDMD 介导的孔隙形成以及细胞焦亡发挥关键性作用［20］。中科院上海巴斯德研究所刘星课题组与美国哈佛大学JUDY LEBERMANN 小组合作在Science 杂志也报道了细胞焦亡的关键因子Rag-Ragulator 复合物，其通过CRISPR/Cas9全基因组敲除筛选鉴定出耶尔森菌感染触发细胞焦亡的关键因子Rag-Ragulator复合物，并揭示该复合物激活FADD-RIPK1-caspase-8而促进细胞焦亡的分子机制［21］。

质膜破裂（plasma membrane rupture，PMR）是细胞焦亡等溶解性细胞死亡的末端事件。PMR 下游引发损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）释放而促进炎症反应发生。长期以来PMR 被认为是一个由于细胞渗透压失衡导致的被动破裂，而近期一项研究推翻了这一观点，首次证实PMR 是一个由NINJ1（plasma-membrane protein ninjurin-1，质膜蛋白ninjurin-1）介导的主动性事件。该研究通过正向遗传筛选体系（forwardgenetic screen）结合功能实验证实NINJ 分子在细胞焦亡、细胞坏死（necrosis）和细胞凋亡（apoptosis）等多种细胞死亡中介导了PMR 发生。NINJ 分子缺陷的巨噬细胞死亡时形成持久的气球状形态，但无法发生PMR，从而无法引发DAMPs 释放，这一缺陷使得NINJ 缺陷小鼠抗细菌感染能力下降。该研究提示NINJ1 通过其保守的胞外结构域促进PMR 形成，但NINJ1 调控PMR 的具体分子和结构基础有待进一步阐明。该研究对于溶解性细胞死亡方式的PMR 形成提出了新的解释，也为炎症性疾病及感染性疾病防治提供了新的分子靶标［22-24］。

此外，GSDMD 剪切打孔可引发 IL-1β 和 IL-18释放，促发炎症反应。近期Nature 杂志两篇论文解析了GSDMD 的成孔结构基础，并证实GSDMD 孔道的电荷特性而非直径大小是其释放细胞因子的关键因素。研究发现，GSDMD 孔道含负电荷，而IL-1前体带负电荷但成熟IL-1 表面带正电荷，因而从物理学基础揭示了GSDMD 对成熟IL-1 的释放原理［25］。上述系列研究丰富了对GSDMD 成孔机制、炎症因子释放与细胞焦亡免疫效应的认识，为脓毒症、细胞因子风暴等疾病的药物研发和临床诊疗提供了新的思路。

3.2 细胞死亡的免疫效应新机制 细胞焦亡是一种依赖GSDMD家族蛋白质膜打孔而引发的程序性细胞死亡，是机体抵抗细菌感染的重要机制。受到细菌感染后，细胞通过LPS-caspase-4/11-GSDMD 通路启动细胞焦亡和炎症反应，从而发挥宿主抵抗革兰氏阴性病原菌的免疫防御作用。近期北京生命科学研究所邵峰课题组在Nature杂志报道了一种志贺菌通过介导caspase11 发生ADP-riboxanation 修饰从而逃避细胞焦亡和机体的免疫防御。研究发现，志贺菌可分泌效应蛋白OspC3，进而对宿主caspase-4/11的精氨酸R314/310 发生ADP-riboxanation 翻译后修饰，这一修饰可阻断caspase-4/11活化及其对GSDMD的切割，从而抑制LPS 引发的细胞焦亡及其介导的宿主抗细菌免疫应答。该研究不仅揭示了志贺菌免疫逃逸的新机制，也鉴定了一种对天然免疫具有重要调节功能的新型蛋白翻译后修饰方式［26］。

此外，宿主死亡细胞产生的代谢物也能被病原体利用以促进其自身生长定植，体现了细胞死亡在宿主-病原体互作中的新作用。最新研究发现，沙门氏菌等肠杆菌可利用凋亡肠道上皮细胞来源的营养成分（如丙酮酸、Panx1 等）促进其自身转录应答，上调编码丙酮酸甲酸裂解酶的pflB 基因表达，促进沙门氏菌肠道生长和定植。肠道细菌通过利用凋亡肠道上皮细胞代谢产物帮助其在多种情况下生长定植，如食物中毒、炎症性疾病和化疗诱导的黏膜炎症，因而该发现对抑制肠道炎症和细胞杀伤性肿瘤化疗的肠道副作用具有重要借鉴意义［27］。

4 神经免疫

近年神经免疫（neuroimmunology）和神经炎症（neuroinflammation）领域受到广泛关注。机体应对内外环境改变过程中，免疫系统和神经系统建立了复杂的相互关联，以形成机体对环境刺激的感受、应答及适应。近期研究在揭示免疫系统和神经系统在细胞水平、分子水平的相互作用机制方面取得了重要进展。

4.1 免疫细胞调节神经系统病变新机制 外周神经系统的伤害感受器（nociceptor）是机体感知内外环境危险性刺激的重要介质。天然免疫信号调控蛋白STING 在机体识别病原体感染、启动天然免疫中发挥重要作用，近期研究发现，STING/Ⅰ型IFN 信号通路在感觉神经元的疼痛感知中发挥调节作用。缺乏STING/Ⅰ型IFN信号的小鼠表现出对伤害性刺激的过度反应，相反，鞘内活化STING 可降低小鼠和猕猴的疼痛阈值。STING依赖的抗疼痛作用依赖于Ⅰ型IFN 信号。该研究揭示了STING 信号在调控伤害感受器疼痛感知中的关键作用，并提示了一种潜在的疼痛干预靶点，可能具有潜在的临床价值［28-29］。由于 STING/Ⅰ型 IFN 信号在机体抗病原体和肿瘤中也发挥重要作用，该研究为开发具有抗感染、抗肿瘤以及缓解疼痛等多重效果的药物提供了新的思路。

免疫功能异常与持续过度的神经系统炎症以及衰老、癫痫、神经退行性疾病、阿尔兹海默病、神经系统肿瘤等神经系统改变密切相关。近期一项研究表明，在衰老的巨噬细胞和小胶质细胞中，PGE2信号增加，通过EP2受体促进葡萄糖转化为糖原，减少了糖酵解和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）依赖的能量来源，从而导致了过度的炎症反应和衰老小鼠的认知力下降。相应地，抑制髓系细胞EP2信号可通过阻断髓系细胞代谢改变进而逆转衰老小鼠的认知力下降。因而，该研究从巨噬细胞代谢改变的角度揭示了老龄导致的认知力下降的免疫学病因，并寻找了一种通过重塑髓系葡萄糖代谢来逆转痴呆性疾病的新方法［30-32］。另一项研究则报道了适应性免疫系统过度活化与神经系统蜕变的关联。研究发现，CD4+Th17 细胞参与路易体痴呆症（Lewy body dementia，LBD）的神经元退化。LBD 患者CD4+T 细胞CXCR4 表达上调，而其配体CXCL12表达与LBD 轴突损失相关。该研究证实CXCR4-CXCL12 信号促进 LBD 中 Th17 细胞过度活化，为LBD的诊断和治疗提供了潜在靶标［33-34］。

4.2 神经系统储存和检索免疫应答新机制 神经免疫领域关注的另一个关键问题是神经系统如何储存并编码免疫应答信息。最新研究证明，大脑皮层可储存和检索特定的免疫应答。研究者通过小鼠活性依赖性细胞标记（FosTRAP）捕获了大脑岛叶皮层（InsCtx）中在两种特定的炎症模型（DSS诱导的结肠炎和酵母多糖诱导的腹膜炎）中分别活跃的神经元群，发现对特定神经元群的重新激活可恢复特定类型的免疫反应，即结肠炎期间捕获的InsCtx 神经元群的再激活可重现结肠炎免疫应答状态，而腹膜炎期间捕获的神经元群的再激活可诱导腹膜炎类似的免疫应答状态。DSS 诱导的结肠炎期间，抑制InsCtx可减轻炎症状态。本研究从大脑储存的角度拓展了免疫记忆的概念，为理解炎症应答发生发展提供了新的视角，也为抑制炎症性疾病提供了新的潜在途径［35］。但免疫效应在大脑中储存和编码的具体机制，以及神经系统记忆如何影响免疫系统在接受刺激时的免疫效应有待进一步研究证实。

5 COVID-19的免疫学机制及疾病防治

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）导致的COVID-19 在全球持续蔓延，给人类生命健康和公共卫生安全造成严重威胁。近期研究在揭示SARS-CoV-2免疫学特征、新冠肺炎病理机制及研发新型有效的抗体药物和疫苗方面取得重要进展［36］。

5.1 免疫应答与疾病病理 SARS-CoV-2感染后刺激机体免疫应答，触发一系列免疫反应、炎症损伤及疾病病理过程。揭示SARS-CoV-2 感染免疫应答和炎症损伤的细胞和分子机制对理解COVID-19 疾病病理和寻找疾病防治靶标具有重要意义。

近期一项全基因组关联研究揭示了多个疾病严重性显著关联的基因位点，包括抗病毒限制性内切酶激活剂OAS、酪氨酸激酶2（TYK2）、二肽基肽酶9（DPP9）等，并证实IFNAR2 低表达或TYK2 高表达与COVID-19 严重程度相关，单核巨噬细胞趋化因子受体CCR2 高表达与COVID-19 严重程度相关。该全基因组关联信息为COVID-19 的抗病毒治疗提供了新的依据和潜在靶点［37］。

高通量单细胞技术促进了对COVID-19 肺脏炎症和损伤的细胞和分子基础的认识。质谱流式技术显示，SARS-CoV-2 主要感染肺泡上皮细胞，并诱导与肺损伤相关的局部炎症细胞活化。随着疾病进展，肺组织显示出损伤修复相关改变，包括巨噬细胞浸润以及间充质细胞和成纤维细胞数量增加［38］。SARS-CoV-2 感染的肺泡巨噬细胞通过释放细胞因子招募并活化T 细胞，而T 细胞产生IFN-γ可进一步促进肺泡巨噬细胞释放炎症细胞因子，形成肺部炎症正反馈放大［39-40］。NK 细胞可通过识别感染的靶细胞控制SARS-CoV-2 复制，但在严重COVID-19中，由于TGF-β信号可抑制NK细胞活化，导致NK 细胞细胞毒性作用显著下降［41］。牛津大学MRC WEATHERALL 分子医学研究所、中国医学科学院牛津研究所董涛课题组在Nature Immunology杂志发表论文，报道了NP105-113-B*07：02 特异性CTL在COVID-19 感染中的保护作用，发现NP105-113-B*07：02特异性CTL与T细胞扩增及抗病毒功能有关，对SARS-CoV-2多种变异体具有抗病毒效力［42］。

COVID-19 死亡病例肺部呈现异常活化的单核来源巨噬细胞和肺泡巨噬细胞浸润。与其他病毒和细菌引起肺炎相比，SARS-CoV-2感染表现出独特的单核细胞/巨噬细胞来源的IL-1β和上皮细胞来源的IL-6。此外，COVID-19 死亡病例肺部组织再生明显受损，表现为肺泡2 型细胞出现炎症相关的瞬时祖细胞状态，无法完全转变为肺泡1 型细胞［43］。另外COVID-19 死亡患者心脏组织中多种细胞发生与疾病严重程度密切相关的细胞和基因改变［44］。上述研究为系统理解致死性COVID-19 的全身性和肺脏局部炎症损伤机制提供了证据［45-46］。

北京大学张泽民课题组领衔我国多家研究团队合作在Cell杂志报道了COVID-19免疫细胞图谱，揭示了SARS-CoV-2 感染机制和不同疾病发病阶段的免疫反应特点。该研究利用单细胞RNA 测序建立了COVID-19 免疫细胞综合图谱，并鉴定了疾病临床表现与免疫学特征的相关性。研究发现，SARS-CoV-2 的病毒RNA 存在于多种上皮细胞和免疫细胞，伴随病毒阳性细胞内的特征性转录组学变化。研究还发现，外周血中的巨核细胞和单核细胞来源的S100A8/A9是重症患者细胞因子风暴的主要炎症来源，为了解COVID-19 的发病机制和开发有效的治疗策略提供了重要依据［47］。

5.2 免疫记忆与抗体药物 研究SARS-CoV-2 感染或疫苗接种后免疫记忆的产生和维持对阐明人群免疫力和疫苗保护效力尤为重要。近期一项研究评估了SARS-CoV-2 感染后1.3 个月和6.2 个月时的体液记忆反应，发现随着时间延长，针对SARSCoV-2棘突蛋白受体结合域（receptor binding domain，RBD）的 IgM 和 IgG 抗体滴度显著降低，但 RBD 特异性记忆B细胞数量保持不变。记忆B细胞在6.2个月后显示出克隆更新，其表达的抗体具有更强的体细胞高频突变，且对RBD 突变的抗性和中和效力增强［48］。未接种疫苗的情况下，感染后 6～12 个月，RBD 抗体的反应性、中和活性和RBD 特异性记忆B 细胞数量保持相对稳定。COVID-19 康复患者接种疫苗则可进一步提高恢复期个体免疫力、提升SARS-CoV-2 抗体水平和增加特异性记忆B 细胞数量［49］。表明人体在感染SARS-CoV-2 后具备相对稳定的免疫保护力，且具备不断优化对SARS-CoV-2的抗体免疫应答能力。

针对SARS-CoV-2 的中和性抗体在COVID-19临床治疗中发挥重要作用，开发更为高效、特异和安全的抗SARS-CoV-2单克隆抗体对提高COVID-19治疗效果具有重要意义。我国在SARS-CoV-2 中和抗体类药物研发上处于世界前列。2021年11月，北京35 例患者使用了由北京大学谢晓亮团队自主研发的中和抗体药物DXP-604 的“同情用药”后，短期内病情即获得明显好转。DXP-604经大规模验证可避免病毒逃逸，目前在国内处于Ⅱ期临床试验阶段。我国研制的另一款新冠单克隆抗体JS016 的Ⅱ期临床试验已完成，结果显示JS016 可降低患者病毒滴度及转重症风险。目前，JS016 正在推进Ⅲ期临床试验。近期一项研究报道，Fc 段改良的单克隆抗体具有更高的抗SARS-CoV-2 效力，为提高抗体临床效果提供了新的思路［50］。

5.3 病毒变异与疫苗研发 随着SARS-CoV-2 不断进化和变异，病毒变异株的免疫学特点和疫苗的保护效力成为关注焦点。研究发现，某些突变株的高传播力和致病性可能与其对细胞更强的感染力以及对抗体中和能力的抵抗存在关联。如SARSCoV-2 的B.1.617 突变对疫苗和恢复期血清发生抵抗［51］；B. 1.1.7 和 B. 1.351 突变对中和性抗体和恢复期血浆也存在一定程度抵抗［52-53］。Delta变异可在细胞受体ACE2 水平较低的情况下更有效地融合细胞膜，且能够抵御中和性抗体的结合［54-55］。冷冻电镜观察到突变体D614G、B. 1.1.7 和B. 1.351 分子结构发生特征性改变，促进病毒的膜融合及其感染和传播能力［56-58］。上述研究为深入认识SARS-CoV-2如何进化以增强病毒感染力、促进免疫逃避提供了科学依据。最新出现的新冠病毒变异株B.1.1.529（Omicron）被WHO 列为“需要关注的变异株”，尚需更多实验证据解释该毒株的病毒学和免疫学特点。

面对新冠病毒的持续流行和不断变异，SARSCoV-2 疫苗开发和接种成为关键紧迫问题。据我国国务院联防联控机制数据显示，截至2021 年11 月29日，全国累计报告接种新冠疫苗24 9981.3万剂次，完成全程接种的人数超过11亿，达到11 1050.6万，为全球疫情防控做出重要贡献。新冠疫苗加强针的安全性和有效性受到关注。北京大学谢晓亮团队、首都医科大学金荣华团队及复旦大学余宏杰团队合作在Cell Research 杂志发表论文，报道了RBD亚单位疫苗第三剂加强针可有效诱导针对SARSCoV-2 突变的体液免疫应答［59］。此外，复旦大学张文宏团队在Cell Research 杂志报道了在两剂灭活全病毒疫苗注射后，第三针亚单位疫苗加强可增强抗RBD 免疫应答和对SARS-CoV-2 及其变异毒株的中和效价［60］。上述研究证实了新冠疫苗加强针对健康成年人的安全有效性，为建立应对SARS-CoV-2突变的疫苗促进方案提供了重要依据。

研究人员在研发新型新冠疫苗方面不断取得进展。如开发了基于黄热病17D 减毒活疫苗（YF17D）载体的新冠病毒候选减毒疫苗［61］；表达SARS-CoV-2 prefusion 棘突蛋白的麻疹病毒疫苗（rMeV-preS）［62］；表达膜锚定prefusion 棘突蛋白的改良安卡拉痘苗病毒疫苗（MVA/S）［63］；表达全长SARS-CoV-2 刺突蛋白的重组改良安卡拉痘苗病毒疫苗（MVA-SARS-2-S）等新型疫苗［64］。编码全长SARS-CoV-2 刺突蛋白的 mRNA 疫苗 BNT162b 疫苗被证明可保护恒河猴免受 SARS-CoV-2 感染［65］。BNT162b2 的临床试验显示该疫苗在耐受性良好的剂量下，诱导针对广泛变体中保守表位的适应性体液和多特异性细胞免疫应答，目前已进入全球Ⅱ期和Ⅲ期临床试验（NCT04380701、NCT04368728）［66-67］。此外，一种用I53-50 蛋白纳米颗粒支架搭载SARSCoV-2棘突蛋白受体结合域的亚单位疫苗（RBD-NP）能够刺激恒河猴产生中和抗体反应，并对SARSCoV-2 具有保护作用，已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT04742738、NCT04750343）［68］。

6 肿瘤免疫与免疫治疗新进展

近年肿瘤免疫学基础理论研究不断深入，肿瘤免疫治疗新靶点、新方法不断涌现，尤其是CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断疗法技术不断发展，在提高临床治疗效果、扩大适应证、减少毒副作用方面取得重要进展，为肿瘤治疗带来了重大突破。

6.1 表达嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）的T 细胞治疗 CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤治疗取得显著疗效。靶向CD19 的CAR-T 治疗在成人淋巴细胞白血病中表现出良好效果，但严重的毒副作用、细胞因子风暴限制了该方法的适用范围和治疗效果。近期一项研究报道了自体抗CD19嵌合CAR-T 细胞疗法KTE-X19 在成年复发或难治性B 前体急性淋巴细胞白血病中的治疗结果，该结果显示，KTE-X19 在复发性或难治性B 前体急性淋巴细胞白血病成年患者中达到较高的完全缓解率或血液学恢复不完全的完全缓解率，且安全性良好，表明KTE-X19 可能给这些患者带来长期的临床益处［69-71］。

CAR-T 细胞疗法用于实体肿瘤治疗也取得重要突破。近期研究开展了区域性自体间皮素靶向的CAR-T 细胞用于治疗恶性胸膜肿瘤的临床试验，结果显示，间皮素靶向的CAR-T 细胞治疗的区域性给药和Pembrolizumab（PD-1 单抗）联合治疗是可行且安全的，在恶性胸膜疾病患者中可发挥抗肿瘤疗效，为使用CAR-T细胞和PD-1阻断剂进行联合免疫治疗实体瘤开辟了新的方向［72-73］。

我国于2021 年批准了自体靶向人CD19 的CAR-T 细胞治疗产品（阿基仑赛注射液）上市，为我国首个批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，标志着我国CAR-T 细胞治疗领域的重大突破。

6.2 免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）联合免疫治疗 ICB 疗法在多种肿瘤中呈现了良好治疗效果，其主要挑战在于如何提高患者的治疗反应性及减少治疗相关不良事件。近期研究在优化联合治疗策略、最大程度限制治疗毒性方面取得重要进展。一项最新的临床试验KEYNOTE-826（NCT03635567）表明，在接受化疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中，Pembrolizumab（PD-1单抗）治疗组的无进展生存期和总生存期明显长于安慰剂治疗组，其安全性可控，为PD-1 单抗联合化疗治疗此类癌症提供了科学依据［74］。另外一项研究表明，Atezolizumab（PD-L1单抗）和Bevacizumab（VEGF单抗）在对先前接受化疗的晚期腹膜间皮瘤的治疗中能可提高反应率和生存率［75］。上述研究为基于免疫检查点抑制剂的肿瘤联合治疗提供了新的依据和视角［76-77］。

6.3 肿瘤免疫微环境与肿瘤免疫逃逸新机制 髓系细胞是肿瘤微环境的重要组分，在抗肿瘤免疫应答、肿瘤免疫逃逸及肿瘤免疫治疗反应中均发挥关键作用。近年以髓系细胞为靶点的肿瘤免疫治疗引发关注。近期一项研究鉴定了人和小鼠肺部肿瘤中巨噬细胞的来源和特性，证明组织驻留巨噬细胞在肿瘤形成早期阶段发挥关键作用。研究发现，肿瘤形成早期，组织内的巨噬细胞聚集在肿瘤细胞附近形成了独特的肿瘤微环境，以促进肿瘤细胞的上皮-间充质转化和侵袭性，并诱导有效的Treg 反应，促进肿瘤免疫逃逸，确定了组织驻留巨噬细胞在早期肺癌中的重要作用，提供了早期肺癌病变防治的新型重要靶点［78-80］。

表观调控在抑制机体抗肿瘤免疫中具有重要作用，是ICB 治疗抵抗的重要因素之一。最新研究揭示了一种新型的肿瘤细胞内部逆转录元件表观调控机制在抑制抗肿瘤免疫中的作用。研究发现，患者黑色素瘤组织KDM5B 表达与ICB 治疗的反应性呈负相关，KDM5B缺失可上调逆转录元件表达并激活肿瘤细胞干扰素应答，且这一过程不依赖于KDM5B 的H3K4me3 修饰能力。机制研究表明，KDM5B 可招募 SETDB1 并通过其 H3K9me3 催化能力抑制逆转录元件表达，从而降低肿瘤免疫原性。相反，逆转录元件表达活化可转录生成dsRNA，通过胞内核酸识别通路上调Ⅰ类IFN 表达并激活IFN应答，促进抗肿瘤免疫，介导肿瘤细胞杀伤，提出了一种KDM5B-SETDB1 对逆转录元件的共调控作用，为肿瘤表观治疗提供了新思路和靶点［81-82］。

此外，微生物在机体抗肿瘤免疫应答及肿瘤免疫治疗反应性的关联不断被揭示。近期研究通过分析转移性黑色素瘤的细菌基因组图谱并通过HLA 肽组学（HLA peptidomics）方法鉴定可被免疫系统识别的肿瘤抗原肽，发现黑色素瘤细胞表面有来自41 种不同细菌的近300 种肽，且由HLA 蛋白复合物呈递于癌细胞表面上被免疫系统识别。该研究发现并证实了免疫系统可识别这些细菌，并可利用其引发针对肿瘤的免疫反应，有助于阐明免疫疗法与微生物组的联系，提示微生物组对抗肿瘤免疫应答以及免疫疗法反应性的影响［83］。

既往研究认为肿瘤细胞倾向于利用无氧糖酵解分解代谢葡萄糖为细胞增殖供能，近期厦门大学生命科学学院的周大旺和陈兰芬课题组在Cell杂志报道了肝癌早期的糖原过度累积并揭示了其内在机制。研究人员发现在早期肿瘤病灶及小肿瘤中普遍存在糖原过度累积现象，并证实糖原分解关键酶G6PC 在癌前病变区域表达明显下降，可能是导致早期癌前病变区域糖原累积的重要因素。肝脏特异性敲除G6PC 小鼠的肝脏异常变大，Hippo 信号通路显著受抑制。机制研究表明，过多糖原累积会自发形成LLPS，而Hippo 信号通路的关键激酶Mst1和Mst2 呈现与糖原共定位的聚点形态；糖原通过其结合蛋白Laforin 与Mst1/2 相互作用，将部分Mst1/2包裹至糖原液滴中，从而抑制Hippo 信号通路活性，引发肿瘤。本项工作首次发现糖原这一大分子代谢物发生LLPS 现象，揭示了其在病理中的重要作用，同时更新了对肿瘤代谢重编程的现有认知，也为针对糖原累积开发肿瘤的早期诊断方法提供了理论依据［84］。

7 结语

2021 年 10 月 21-24 日，第十四届全国免疫学学术大会在成都举行。在新冠疫情背景下，中国免疫学大会以高标准重新启动线下学术交流，6位院士领衔的30位国内顶级学者进行了精彩报告，2 600多位参会者进行了广泛深入交流，体现了我国免疫学研究领域的蓬勃生机与活力。尤其是我国年轻学者茁壮成长，做出了受到国内外同行认可的高水平原创性工作，为中国免疫学的持续发展注入了强劲动力。

可以看到，免疫学理论研究和转化应用等领域在迅猛发展的同时，也存在许多重大问题和挑战等待研究者们的探索。免疫系统如何精准区分自我与非我、免疫细胞如何在持续变化的内外环境刺激下协调控制免疫应答的时相与程度、免疫系统与神经内分泌等多系统间如何紧密联系相互调控、新冠病毒等新发病原体如何与宿主免疫系统相互作用、肿瘤免疫治疗如何提高有效性和安全性，这一系列免疫学重大科学问题需要未来进一步研究揭开谜底。