肝硬化肝癌术后发生肝衰竭的预测模型研究进展

王园园 黄罡

我国肝细胞癌(HCC)患者中80%～90%合并有不同程度的肝硬化，已确诊肝硬化的患者年肝癌风险是0.2%～5%[1-2]。与非肝硬化肝癌患者相比，合并肝硬化的原发性肝癌患者数量多，常伴不同程度的肝功能损害，围手术期的并发症和死亡风险可能更高[3-4]。因此，对于此类患者，建立和完善肝切除术(HR)预后评估体系，将有助于选择出能最佳获益的患者，降低术后肝衰竭(PHLF)发生风险。目前，诸多研究对此提出不同的预后模型，本文现对已开发的评分预测模型的意义和前景进行探讨。

一、建立预测模型的必要性

时至今日，肝癌的治疗策略分为两大类：手术治疗和非手术治疗。后者包含TACE、经皮射频消融术、靶向治疗、免疫治疗等[5]。其中，HR仍然是目前能使患者可能获得肿瘤根治的首选治疗措施。手术安全性的核心在于肝脏储备功能的评估[6]。对于存在肝硬化的原发性肝癌患者，实施HR后PHLF的发生率和死亡率分别为1.2%～32%和3%～14%[7-8]。现行的肝脏储备功能临床评分系统及其衍生系统若干，如：Child-Pugh评分，终末期肝病模型(MELD)评分，残余肝脏体积测定，肝功能定量试验(利多卡因代谢试验、吲哚菁绿试验)和肝纤维化血清指标参数等。但单纯的任何一种方法都存在不足，国内外学者尝试将多种评估方法联合使用，建立和完善个体化决策体系，将对提高此类患者手术安全性和肿瘤学获益具有重要价值[9-10]。

二、预测模型的建立和验证

首先，判定手术预后的基础建立在对肿瘤的分期和手术适应证的准确把握上。肝硬化是影响肝切除术预后的重要因素之一[11-12]。现行的多种肝癌临床分期标准，如：TNM分期、BCLC标准，JIS分期、FRENCH分期等对肝硬化肝癌的分期和诊疗共识并不能充分指导临床实践。比如，在当代肝胆外科背景下，如果完全按照BCLC分期，将会使合并肝硬化的部分BCLC B/C期肝癌患者失去手术机会，虽然其预后仍存在争议[13-14]。一项纳入343例HCC患者接受肝切除术后的临床资料研究发现，对于BCLC A/B期，合并肝硬化与不合并肝硬化的HCC患者接受HR后PHLF发生率和死亡率相似[10]，其他研究也得出类似结论[3]。

对肝脏储备功能的精准评估是保障肝切除术长期预后的核心，尤其对于合并肝硬化者。但肝硬化程度常与临床量化指标并不完全对应，部分患者可能实际上肝功能损害程度较重，但却未有明显的凝血功能障碍、难治性腹水或肝性脑病等迹象。因此，个体性差异为临床精准评估肝脏功能带来挑战[15]。目前，肝脏储备功能的评价系统多种多样。已有的研究中，针对肝硬化肝癌的HR预后评估可基本可分为两大类：单一标准模型和复合标准模型。

三、单一标准模型(mono-parametric model)

(一) Child-Pugh评分 Child-Pugh评分是1964年建立，1973年得以完善的评分体系，微临床上评估肝脏储备功能中最经典方法之一。将白蛋白、腹腔积液、胆红素值、凝血酶原时间、肝性脑病五项评估指标量化分级为A、B、C级，所定义的级别与术后肝衰竭风险具有一定的相关性，但也存在不足[16]。研究显示，视为Child-Pugh A级的患者，其肝脏储备功能差异仍较大，表明该评分体系对PHLF的精准预测有待完善[7, 17]。同理，即使定义为B级的部分患者在经验丰富的中心也能取得良好的短期手术预后[18]。研究认为，其主要不足在于评估过程存在主观性，对患者的分层精度较低，预后偏差较大[19]。

(二)终末期肝病模型(MELD) MELD模型于2000年建立，用于评估肝硬化患者病情的严重程度，主要的评价指标包括血清肌酐、血清总胆红素、国际标准化比值、肝硬化病因[20-21]。大量统计数据验证后认为，该模型计算客观、可量化指标多，对失代偿期肝病死亡率方面预测价值较好，对无肾功能改变者的预测存在较大偏差[21]。但有研究指出，近5年随着病毒性肝硬化减少，非病毒性肝硬化增加(如：酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎肝硬化)，因此该标准对于非病毒性肝硬化患者的评估价值不甚满意[22]。

(三)ALBI评分模型(ALBI) ALBI模型是基于白蛋白和血清胆红素指标的量化评分模型， 2015年，Johnson等[23]开发建立。许多研究肯定了其对肝硬化程度，对OS、DFS等长期预后的评估具有良好价值[15, 24-25]。主要的不足是算法复杂，不利于临床推广。因此，有学者将其运算步骤简化，或在此基础上衍生出其他模型[15, 26]。2020年，Kariyama等[26]开发建立的简化白蛋白-胆红素(EZ-ALBI)模型，经验证发现其与原始模型具有良好的一致性，被视为是预测术后短期并发症和长期预后的敏感指标[27]。但目前对其潜在影响因素的评估仍不清楚，也尚缺乏更多的循证支持。

(四)凝血酶原国际标准化比值与血清白蛋白比值(PTAR)评分 2018年，Haruki等[28]建立了PTAR系统，纳入白蛋白、国际标准化比值， 该体系的评估价值高于Child-Pugh、MELD和ALBI，甚至比目前公认的吲哚菁绿试验更准确[28]。但在肝切除术方面，尤其对合并肝硬化背景的肝癌，目前相关的验证研究不多。PTAR模型是影响肝切除术后OS的独立预后因素，PTAR越高，预后越差[29]。

(五)剩余肝脏体积测量(FLR) 研究证实，剩余肝脏体积是PHLF的独立危险因素，通过借助薄层CT或者MR扫描图像进行三维重建.再借助三维可视化手术软件进行虚拟切除来完成FLR的精准测量[30]。目前普遍认为FLR/SLV(标准肝脏体积)比值可作为手术安全性的重要指标，对于合并有肝硬化的患者，FLR/SLV>40%是进行手术切除治疗的基本要求[31]。但肝脏形态体积和功能并不完全吻合，故FLR往往个体化差异较大，特别对处于临界FLR的这部分患者，是否可以确保手术安全，目前暂未达成明确共识。此外，三维评估需要一定的经济成本和技术支持，也让这种术前评估方法未能在临床广泛推广。

(六)吲哚菁绿试验(Indocyanine Green Test, ICG) ICG被广泛用于术前手术评估，它是一种感光性、水溶性分子，在通过肝细胞时几乎完全由肝细胞摄取后分泌至胆汁，再通过胆道迅速排出，在此过程中不参与体内的包括肠肝循环在内的任何化学反应，ICG排泄的速度和肝细胞功能相关[31]。常用的量化参数包括ICG-R15(ICG 15 min保留率)、ICG-PDR(ICG血浆消失率)、ICG-K(ICG消失率常数)，指南中推荐将ICG-R15作为进行肝储备功能的术前评估的主要参数，正常人的ICG-R15约为10%，当其>40%应被视为禁忌证[32]。

研究显示，ICG能尽早反映肝功能损害和隐匿性肝脏病变，在准确性方面优于Child-Pugh和MELD评分体系，但不能用于预测肝切除术的长期预后。人为操作、医患配合程度都会对结果造成一定影响。另外有研究指出，对于不合并肝硬化者，ICG试验不能对其是否发生PHLF提供预测价值[33]。

四、复合标准模型(multi-parametric model)

随着手术设备、技术、理念等各方面的提高，建立精确的患者分层有利于提高围手术期风险管理水平，学者们尝试将多种评估体系联合起来建立个性化治疗决策模型。新版欧洲肝脏协会(EASL)指南鼓励建立针对肝硬化肝癌患者的肝切除术相关的复合预测模型，强烈推荐对于肝硬化肝癌的术前评估应包含肝功能、门静脉高压症、肝切除范围、剩余肝脏体积、体力状态、合并症情况[34]。

Prodeau等[10]纳入血小板计数、残余肝脏比例、腹腔镜手术方式这三项标准建立术前PHLF预测模型，再加入术中失血量、是否中转开腹手术这两项标准建立术后PHLF预测模型，通过专门的运算法则制作ROC曲线，结果显示，术前模型预测PHLF A级和B/C级的ROC曲线下的面积(AUC)分别为0.75、0.73，术后模型预测 A级和B/C级PHLF的AUC分别为0.75、0.73，提示对合并肝硬化肝癌患者术前、术后PHLF的发生具有预测价值。值得注意的是，这是目前为数不多的将腹腔镜因素作为评估变量的模型之一。

Citterio等[35]对543例接受肝切除术HCC患者进行回顾性分析，通过建立一个纳入门静脉高压症、MELD评分、肝切除范围的评价体系对PHLF发生进行预测，经验证的AUC结果为0.78，整体误差率为0.06，呈现出了良好的预测价值。

有研究将PTAR、MELD、Child-Pugh评分系统联合，以验证对肝硬化患者肝衰竭的预测价值，结果得出，单一评价体系的Child-Pugh、PTAR的AUC分别为0.691、0.755，而两个模型联合后的AUC为0.805，可见，复合预测模型具有更准确的预测价值，同理，验证发现PTAR-MELD复合模型也具有更好的预测价值[36]。

Zou等[37]回顾性分析了229例HBV相关的肝癌患者，建立了一个联合ALBI评分和标准化残肝体积(sFLR)的预测模型。结果显示，单一体系的ALBI评分和sFLR对PHLF发生的预测效能的AUC分别为0.738，0.758，而将两个体系结合的预测模型的AUC为0.884，可见，复合模型的预测精准性得到提高。类似的研究也得出一致的结论，Mai等[38]进行了类似的模型建立，采用天冬氨酸转氨酶-血小板比率指数(APRI)与sFLR联合的预测模型，结果显示，该复合体系对PHLF预测的AUC为0.816，亦显示出复合模型的预测优势。

总之，众多研究似乎对复合体系的建立表现出一致的肯定态度，但对纳入哪些参数体系尚无共识。目前无论是单一评价体系还是复合体系均不能达到精准的患者分层，要建立完整的、全面的个性化决策体系，未来还需大样本、前瞻性、多中心、动态性研究证据的完善和补充。