急性重症自身免疫性肝炎治疗研究进展

蒋妮 李俊峰 李敏 毛小荣

急性重症自身免疫性肝炎(Acute Severe Autoimmune Hepatitis, AS-AIH)为自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)中少见表现之一，其诊断困难，病情进展快，治疗争议，总体预后差。本研究聚焦AS-AIH患者治疗，综述目前AS-AIH患者的治疗及相关的最新研究成果，为临床医生及相关工作者提供参考。

一、皮质类固醇激素治疗及评价

(一)皮质类固醇激素的使用 皮质类固醇激素反应性是AIH的一个特征性表现。目前数据表明，皮质类固醇治疗6个月时生化缓解率在60～80%之间[1-3]。在急性重症表现中，皮质醇类固醇反应率变化较大，即8～97%[4-9]。其原因包括疾病早期诊断困难，一旦发生肝衰竭，可能会因治疗不及时影响预后。

有些研究得出AS-AIH患者对皮质类固醇激素较好反应性[6]，研究中纳入了34例AS-AIH患者，所有患者均接受皮质类固醇治疗。诱导方案包括泼尼松龙(1.5 mg/kg/d)或静脉注射甲基泼尼松龙(1 g/d)3 d，随后泼尼松龙剂量为63.2±13.7 mg/d。33/34患者对治疗有反应，没有患者需要肝移植。在这项研究中，高的有效率归因于发现时MELD评分较低，早期使用皮质类固醇和静脉注射剂量较高。

有些研究得出了不同结论，在Yeoman等[4]报道的在接受皮质类固醇治疗的23例AS-AIH患者中，5例(22%)为I/II级HE，其中10/23(43%)患者对皮质类固醇激素治疗有反应，余患者者接受了肝移植(Liver transplantation, LT)或其他治疗。同样，在一项有121例AS-AIH患者的研究中[9]，共有110例患者接受了皮质类固醇激素治疗，19例患者出现了肝性脑病，包括11例未接受和8/110例接受皮质类固醇激素治疗的患者。在接受皮质类固醇治疗的患者中，67例(61%)有反应。只有1/8的有肝性脑病患者对皮质类固醇有反应。类似，有个纳入16例AS-AIH患者的研究[5]，其中有10例经历了高级别肝性脑病，INR的中位数为5.36(1.7～12.2)。有12/16接受了皮质类固醇治疗。一位患者(胆红素400 μmol/L, INR 1.7)，对皮质类固醇在3 d内作出了反应；一个病人出现严重感染，随后死于播散性曲霉菌病。其余10例患者均接受了LT。

Fujiwara等也证实AS-AIH合并肝性脑病对皮质类固醇反应不佳[7]。在他们对20例AS-AIH患者的研究中，19例患者接受了皮质类固醇治疗。在没有肝性脑病的AS-AIH患者(n=5)中，所有患者都对激素有反应；在AS-AIH合并肝性脑病患者中(n=13)，只有2例对糖皮质激素有反应；在2例迟发性肝衰竭患者中，1例对糖皮质激素有反应，1例需要LT。

儿童AIH对免疫抑制剂敏感，起始剂量为2mg/kg·d，除以脑病为主要表现的爆发性病例外，免疫抑制治疗效果满意，缓解率高达 90%[10]。

妊娠期及产后由于激素水平变化，可能会影响AIH变化，导致不良妊娠结局。在妊娠期内AIH患者有20%出现病情变化，流产及死胎发生率在19%左右，早产率也高，而产后约52%可出现病情活动或加重，但目前对妊娠期AS-AIH人群治疗尚无报道[11]，需进一步观察研究。

新冠肺炎(COVID-19)对人类危害极大，造成严重社会经济、医疗负担。有研究发现[12]肝硬化合并COVID-19的患者比COVID-19感染患者无基础疾病死亡率更高，和普通肝硬化患者死亡率大致相当，而对AS-AIH尚无研究报道。因此，冠状病毒对AS-AIH患者的影响还有待进一步观察。

综上，需谨慎对患者选择皮质醇激素的使用，初始选择的剂量为0.5～1.5 mg/kg/d，需要在开始治疗后评估疗效，以评估LT的必要性。

(二)皮质类固醇激素治疗的预测指标 对于AS-AIH的患者，预测患者对皮质类固醇反应对于决定进行肝移植的时机至关重要[13]。肝性脑病级别与皮质类固醇激素相关，肝性脑病级别越高，皮质类固醇激素反应越差；其中INR>2.46可预测失败；入院时MELD评分≤28分、或UKELD评分≤57、组织学上无MHN、治疗后4 d内胆红素和INR的改善与皮质类固醇的高反应率相关[5, 7, 9, 14-18]。HLA DRB1*03的存在可预测皮质类固醇失败[19]。急性重症自身免疫性肝炎的生存和预后因素(SURFASA)评分可以预测皮质类固醇激素类药物治疗的反应，当SURFASA评分低于-0.9，患者对药物治疗有反应的概率高于75%；当SURFASA评分在-0.9～1.75时，患者对治疗的有效情况不能做出明确的判断；当它>1.5时，患者进行LT或者死亡的概率在85%～100%[20]。

(三)皮质类固醇激素治疗评价指标

1. 转氨酶 一旦开始使用皮质类固醇激素，血清转氨酶不建议作为治疗评价的标志物[4,14-15,17]。研究观察到有反应组和无反应组的血清ALT水平均降低，因肝细胞再生不良和肝细胞严重破坏时均会引起转氨酶降低[7]。

2. 胆红素和国际标准化比值 血清胆红素和国际标准化比值(international normalized ratio，INR)水平可能是较好的评价标志。研究发现，皮质类固醇激素治2周后未能改善治疗前高胆红素血症与早期死亡率相关[21]。观察肝衰竭患者3.7±0.6 d皮质类固醇激素治疗后胆红素和INR水平恶化与不良预后相关[8]。开始使用皮质类固醇激素后第3天凝血酶原时间(prothrombin time，PT)增加基础20%是一个不良的预后标志物[22]。PT是治疗前两周改善的最佳标志物，而其他标志物(如胆红素)的恢复可能较慢，建议在在开始使用皮质类固醇激素后第3～7天评估治疗效果，并决定是否停药[15-16]。

3. 感染 皮质类固醇激素可能导致细菌性败血症或真菌血症，从而使LT过程复杂化。研究发现，在接受皮质类固醇激素治疗的AS-AIH患者中，从治疗开始感染的累积发生率在第7天为6%，第10天为17%，第14天为35%，第21天为54%[23]。在使用皮质类固醇的同时，密切监测(感染指标)是必要的，在使用皮质类固醇的患者可经验性给予抗生素和抗真菌药物。

4. 评分指标 有研究发现，UKELD下降<2分可预估治疗失败，敏感性为85%，特异性为68%[15]。在使用激素治疗的前7 d之间，MELD平均下降4分，是AS-AIH患者治疗有效的反应[16]。

总之，在AS-AIH患者使用皮质类固醇激素治疗过程中，需要有可靠的预测、评价指标来帮助判断治疗效果，以便及时调整治疗措施，避免延误治疗。在皮质类固醇治疗7天后，胆红素、INR/PT、UKELD、或MELD没有改善，应立即对患者进行LT评估。对于病情最严重的人群(如LT患者)，皮质类固醇治疗第3～4天则需要进一步评估。

二、其他类型免疫抑制剂治疗

其他类型的免疫调节剂在AS-AIH中没有公认的作用。AS-AIH时，不建议使用硫唑嘌呤，原因包括药物代谢不良和胆汁淤积引起不良后果，吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil ester, MMF)和钙调神经磷酸酶抑制剂(Calcineurin inhibitor, CNI)仅在小型观察研究中显示有效，而在AS-AIH中没有特异性[24]。Yeoman等[25]在他们的AIH治疗组中描述了一个皮质类固醇激素治疗失败组。在治疗失败组(n=13)，11例患者在开始使用糖皮质激素失败后接受二线免疫抑制治疗，9例患者为通过其他治疗(他克莫司，n=7；MMF，n=1；血浆置换，n=1)后好转。

需警惕MMF会引起孕早期流产和胎儿畸形，故避免使用禁止使用[26-27]。其他免疫治疗，包括他克莫司、环孢素、利妥昔单抗等，在AIH中有一定可行性，但在AS-AIH中治疗效果有待考证[28-29]。

三、血浆置换。

据报道，血浆置换用于AS-AIH，因各种因素混合存在使得很难证明其在影响无LT存活率方面的独立益处和真正作用[30]。

四、肝移植

对于失代偿期自身免疫性肝硬化，或类固醇激素反应欠佳的AS-AIH，LT可能是唯一的选择。据估计，约有10%的AIH患者需要LT治疗，在AS-AIH患者中LT比例应是明显升高，部分AS-AIH患者唯一有效治疗办法为肝移植[18]。在皮质类固醇激素治疗过程中需同步评估LT，尤其是在病程早期，发生败血症、高级别肝性脑病等严重并发症之前。

AS-AIH的LT结果与急性肝功能衰竭(Acute liver failure, ALF)的其他病因相似1年生存率80～94%[31]。尽管与非AIH患者相比，AIH患者移植后排斥反应(急性/晚期)的频率增加，但急性或慢性AIH患者的排斥反应频率相似[32]。一些报道显示，与慢性AIH伴肝硬化相比，AS-AIH患者的生存率可能更高[33]。

在最近的一项关于儿童AS-AIH研究中发现，泼尼松治疗使 9 例 AIH 肝衰竭患儿中的 4 例康复，另外 5需要肝移植[34]。AIH的移植率为9%～55%，儿童 AIH 移植的患者的5 年存活率为84%～91%[35]。

复发性AIH在肝移植后很常见，与慢性病患者相比，最初出现ALF的患者AIH复发的可能性较小，移植后1年发生率为8～12%，5年发生率为36～68%[36-37]。肝移植前转氨酶和免疫球蛋白的升高、移植时肝内存在严重坏死性炎症活动可能与移植后复发性AIH有关，移植后能否完全停用皮质类固醇应依赖于这些因素[36]。

四、总结

AS-AIH 较为少见，因其不典型临床症状、体征，实验室检查的局限性，以及常伴随药物、病毒诱发因素等混杂原因，对其及时诊断造成困难，故其真实发病率和患病率尚不清楚，且目前无标准的治疗规范，对AS-AIH患者预后影响极差。期待未来有更多基础及临床研究开展，帮助对AS-AIH患者提供有益的诊治。