重型颅脑损伤病人下肢深静脉血栓形成风险预测模型的构建及验证

张春霞，李 翔，孟晓静，冯英璞，周立民

重型颅脑损伤(severe traumatic brain injury,sTBI)是临床神经外科常见的危急重症，随着交通运输业、建筑业以及极限运动的不断发展，sTBI在世界范围内的发生率日益增加[1]。sTBI病人常需神经重症监护治疗，由于卧床时间长、肢体不能自主运动、脱水剂使用量相对较多、凝血机制紊乱等，是发生深静脉血栓的高危人群[2]，尤以下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis in lower limb,LDVT)最为常见。LDVT指在深静脉系统内出现的血液不正常凝结而导致血液回流障碍，轻者表现为小腿肌肉丛静脉血栓形成，严重者出现髂股静脉血栓形成，引起下肢静脉瓣功能障碍、血栓脱落导致肺栓塞，甚至危及生命[3]。sTBI病人LDVT发生率较高，谷欣等[4]研究显示，颅脑损伤病人发生率为36.11%，且病人疾病严重程度越高，发病率越高。杨田军等[5]报道，sTBI病人住院期间在未接受任何药物或物理措施预防的情况下，深静脉血栓形成率可达40%。相关研究显示,若针对LDVT形成的高危病人采取有效的预防措施可以使发生率明显下降，但目前国内外鲜有针对sTBI病人基于临床参数的LDVT形成风险预测模型[6]。基于此，本研究收集临床sTBI病人相关资料进行单因素以及多因素Logistic回归分析，确定病人LDVT形成的危险因素，依据分析结果构建预测模型并评价其预测效能，为sTBI病人LDVT的预防、评估及诊疗提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为回顾性分析。选取2019年11月—2021年6月河南省人民医院神经外科重症监护室(ICU)收治的218例sTBI病人为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②sTBI病人诊断标准符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[7]；③LDVT组病人的诊断符合中华医学会外科学分会血管外科学组颁布的《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》，经彩色多普勒超声检查确诊为LDVT[8]；④入住科室时间≥7 d。排除标准：①孕妇；②合并肿瘤、血液系统及严重周围血管疾病者；③既往有血栓病史者；④近6个月内使用过抗凝药物者。将2019年11月—2020年12月收治的155例sTBI病人的资料用于模型构建(建模组)，其中发生LDVT病人36例作为LDVT组，其余119例病人作为对照组(非LDVT组)。将2021年1月—2021年6月收治的63例sTBI病人的资料用于模型的外部验证(验证组)。

1.2 资料收集 资料的搜集由2名研究者进行，通过医院的电子病历系统详细记录病人一般资料(性别、年龄)和可能相关的危险因素，包括吸烟史、饮酒史、有无合并症(高血糖、高血压、多发伤、肺部感染)、治疗相关临床资料(中心静脉置管、全身麻醉手术、机械通气≥24 h、脱水药、镇静镇痛药、血管活性药)、实验室检查指标(血浆D-二聚体水平、血小板、凝血酶原时间、同型半胱氨酸)和下肢美国国立卫生研究院脑卒中评分(下肢NIHSS评分)≥2分等。以上实验室检查指标均取病人入住科室第7天的检查结果，NIHSS评分于病人入科30 min内完成。搜集的数据经第3名研究人员核对后录入Excel 2010软件，以确保数据真实无误。

2 结果

2.1 sTBI病人LDVT形成风险的单因素分析 结果显示，两组高血糖、多发伤、机械通气≥24 h、血管活性药物、血浆D-二聚体水平、血小板水平、凝血酶原时间、同型半胱氨酸水平、肺部感染的发生情况比较差异有统计学意义(均P<0.05)，是sTBI病人发生LDVT的影响因素，详见表1。

表1 sTBI病人LDVT风险的单因素分析

(续表)

2.2 sTBI病人下肢深静脉血栓形成风险的多因素分析 将单因素分析中有统计学意义的危险因素作为自变量，以病人是否发生LDVT作为因变量，纳入到多因素Logistic回归中进行分析，各危险因素的相关赋值见表2。结果显示，高血糖、多发伤、血管活性药、血浆D-二聚体水平、肺部感染是sTBI病人发生LDVT的独立危险因素(均P<0.05)。最终得到公式：Z=-4.166+1.833×高血糖+1.955×多发伤+2.333×血管活性药+1.849×血浆D-二聚体水平+2.094×肺部感染。详见表3。

表2 自变量赋值情况

表3 sTBI病人下肢深静脉血栓形成风险的多因素分析

2.3 风险预测模型预测效果分析 采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估方程拟合效果，结果显示P=0.807。根据预测模型的公式计算得到病人的分数，采用ROC曲线检验病人模型分数与病人形成LDVT的拟合效果(见图1)，以约登指数的最大值确定预测模型的最佳截断值。结果显示，建模组ROC曲线下面积为0.900，P<0.01，95%CI为[0.841,0.958]。约登指数最大值为0.655，对应的灵敏度为0.722，特异度为0.933，最佳截断值为0.191 5。

2.4 风险预测模型的外部验证 选取2021年1月—2021年6月收治的63例sTBI病人作为验证组。其中男38例，女25例；年龄21～75(50.86±14.70)岁。根据本模型的预测公式，当Z≥0.191 5时，认为病人会形成LDVT。预测结果(见图2)显示，13例病人形成LDVT，实际16例病人发生LDVT。结果显示，验证组中ROC曲线下面积为0.796，本预测模型的灵敏度为0.615，特异度为0.880，准确率为82.5%。

图1 预测模型在建模组中的ROC曲线

图2 预测模型在验证组中的ROC曲线

3 讨论

3.1 建立sTBI病人LDVT风险预测模型具有重要意义 LDVT在sTBI病人中非常多见且对病人预后影响较大，Ekeh等[9]研究发现，sTBI病人LDVT的发病率为31.6%。而Hachem等[10]研究结果表明，sTBI 病人LDVT发病率在预防性治疗的情况下为5%～10%，在未经预防的情况下为11%～30%。sTBI病人发生LDVT不仅延长病人住院时间、增加医疗费用，严重者甚至可能在LDVT形成的基础上进一步发展为肺血栓栓塞症(pulmonary embolism,PE)[11]，造成肺循环障碍和呼吸功能严重受损，产生严重的后果。如何尽早预测sTBI病人发生LDVT的风险，进一步采取针对性的预防措施，已成为临床工作人员亟待解决的问题。然而，目前我国尚无系统、有效的风险预测工具，而临床中常用的Caprini量表、Autar量表、Padua预测评分等深静脉血栓评估量表对sTBI病人评估的有效性有待进一步研究[12]。

本研究通过临床数据进行分析，构建sTBI病人LDVT形成的风险预测模型，结果显示，预测模型在建模组中ROC曲线下面积为0.900，在验证组中ROC曲线下面积为0.796，说明该风险预测模型效能良好。可为医护人员应对LDVT形成的危险因素提供相应的干预措施，如积极控制血糖、实施肺功能康复锻炼等。对高风险病人进行早期预测、早期预防、早期干预，从而降低LDVT发生率，提高重型颅脑损伤病人的生存质量，提高医疗资源的利用率，减轻医护人员的工作负担。

3.2 应用血管活性药物可增加sTBI病人LDVT发生率 本研究结果显示，血管活性药是sTBI发生LDVT的独立危险因素(P<0.01)，与相关文献报道一致[13-15]。血管活性药是危重症病人的常用药物，sTBI病人由于病情危重、血流动力学不稳定，使用血管活性药物可以改变血管的功能、改善微循环血流灌注，从而达到改善循环功能、维持有效脑灌注压的目的，防止多器官功能障碍的发生。临床中常有一些病人使用大剂量、多种血管活性药物，但病人对药物的反应欠佳。一项针对我国ICU医生血管活性药物应用的现状的调查结果显示，部分ICU医生对血管活性药物的应用没有很好地遵循最新的研究证据和新近指南的推荐意见，而不合理应用时机和药物种类选择均对病人不利[16]。因此，当病人出现低血压时，医护人员应首先分析病因，对给予足够液体复苏治疗仍存在组织低灌注的病人选择合适的血管活性药物，以达到目标平均动脉压。而血管活性药物对病人LDVT形成的影响还需要进行更大样本量的研究分析。

3.3 高血糖可增加sTBI病人LDVT的发生率 应激性高血糖是创伤后应激反应导致的常见并发症之一，一项Meta分析结果显示，高血糖是病人发生LDVT的独立危险因素[17]，这一结果在本研究中也得到了证实。本次研究结果显示，伴有高血糖的病人LDVT的发生风险增加了6.252倍。主要原因是在高血糖环境下，病人的血管壁基底膜增厚，血管内皮细胞受损，纤维蛋白溶解活力降低，血小板功能异常，从而导致管腔变窄，血流阻力增加，血液黏稠度增高，符合静脉血栓形成的三要素。有调查表明，LDVT病人的血糖水平与近期预后呈正相关[18]。因此，护理人员应密切监测sTBI病人的血糖水平，关注血糖的变异性，将血糖水平控制在合理范围对LDVT的预防及治疗具有积极的意义。

3.4 合并多发伤可增加sTBI病人LDVT发生率 近年来，由各种意外事故导致病人多发伤的情况呈逐年上升趋势，由于此类病人病情复杂危重，常常会造成多种并发症的发生，LDVT是常见的并发症之一[19]。傅一牧等[20]报道，多发伤病人在创伤早期即可被诱发形成LDVT，且发生率达38.1%。究其原因可能是机体在遭受到重大创伤后，出现创伤、出血和休克等导致凝血系统功能发生紊乱所致。但由于此类病人发生LDVT后临床症状多不明显，且常被多发伤的病情掩盖。因此，准确预测病人LDVT的发生情况，及时采取有效的预防措施对病人的救治具有重要意义。艾山木等[21]研究结果显示，创伤后早期于出血基本停止时进行抗凝治疗可显著降低静脉血栓的发生率，且不增加出血风险。由此提示临床医护人员，对于合并多发伤的sTBI病人除了常规的干预治疗外，还需帮助病人尽早行下肢主动和被动运动锻炼，并给予相应的抗凝治疗，促进血液循环以达到积极预防LDVT形成的目的。

3.5 肺部感染影响sTBI病人LDVT发生率 sTBI病人通常住院时间长，意识障碍严重，大多需要气管切开、呼吸机辅助呼吸等治疗措施，同时病人咳嗽反射和吞咽反射减弱，极易引起误吸，并发严重肺部感染。本研究中肺部感染的病人比例高达1/3，而肺部感染是造成sTBI病人预后不良的重要因素之一[22-23]。本研究结果显示肺部感染与LDVT存在密切关系，与鲜继淑等[24]的研究结果相同，分析二者之间相关性的原因是：合并肺部感染可增加病人的卧床时间，感染可对血管内膜形成损伤，通过释放多种炎症介质激活外源性凝血系统，引起凝血功能异常，从而诱发LDVT。提示临床工作者应强化sTBI病人的气道管理，对病人肺部感染体征和症状加强重视，以便及时开展对肺部感染的经验治疗，降低肺部感染的发生率，缩短病人的住院时间，提高病人的生存质量和护理满意度。

3.6 血浆D-二聚体水平影响sTBI病人LDVT发生率 血浆D-二聚体是最简单的纤维蛋白降解产物，是反映机体纤溶活性及凝血情况的重要敏感指标。据文献报道，血浆D二聚体水平增高是LDVT发生的独立危险因素[25]。本研究结果显示，LDVT组的血浆D-二聚体水平明显高于对照组，提示LDVT病人体内存在高凝状态和继发性的纤维蛋白溶解亢进。但是病人血浆D-二聚体水平易受到较多因素影响，例如肿瘤、感染及手术等。根据《中国血栓性疾病防治指南》[26]，血浆D-二聚体水平不能作为深静脉血栓形成的独立诊断依据，但对于无明显临床表现的病人，在排除诊断上具有重要意义。提示临床工作者应重视对sTBI病人血浆D-二聚体的检测和结果的评估，积极预防LDVT的形成。

3.7 sTBI病人LDVT风险预测模型的使用建议 本模型在sTBI病人发病早期即可完成发生LDVT的风险评估，当评分≥0.191 5分时，表明病人极可能发生LDVT，应引起医护人员的高度重视，积极对病人采取干预措施；当评分靠近临界值时，医护人员也应给予关注，避免病人形成LDVT；当病人发生病情变化时，医护人员应再次评估病人发生LDVT的风险，最大限度地避免病人发生LDVT。

4 结论

综上所述，肺部感染、血管活性药、血浆D-二聚体水平、高血糖、多发伤等因素可增加sTBI病人LDVT发生率。本研究基于临床参数构建了sTBI病人LDVT发生风险的预测模型，该模型的预测效能较高，在病人发病早期即可完成LDVT发生风险的评估，可为预防sTBI病人LDVT的形成提供参考。但本研究样本量有限，且属于单中心研究，未来将在多中心大样本的条件下验证和完善，调整和优化模型。