糖尿病性黄斑水肿危险因素研究进展

宿晓娟，黎晓冬 ，谢红艳，李 燕，王钧冬，叶河江

0引言

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是工作年龄人群视力丧失的主要原因之一[1]，影响着全球约1/15的糖尿病患者[2]。据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)报道，2019年全球糖尿病患病人数约为4.63亿，到2045年将上升至7亿[3]，平均每8s就有一人因糖尿病死亡[4]。中国是世界上糖尿病患者人数最多的国家，2017年中国糖尿病患病人数达1.298亿，居全球首位，且呈逐年上升趋势[5]。DME给社会及家庭带来了沉重的经济、卫生负担，为了更好地预防和控制本病，有必要进一步阐明DME的发病危险因素。DME发病机制尚未完全阐明，它是一个具有多种影响因素的复杂病理过程。多数研究认为，DME是由于持续高血糖引起的氧化应激，以及炎性细胞因子和血管内皮生长因子(VEGF)的积累，破坏了血-视网膜屏障(BRB)[6-7]。DME可发生于糖尿病视网膜病变(DR)的任何阶段，早期控制相关危险因素是降低其发病的重要手段。本文就已报道的DME危险因素做一综述。

1高血糖

高血糖是DME明确而独立的危险因素。高血糖的长期存在会诱导视网膜Müller细胞、神经节细胞和周细胞凋亡，毛细血管基底膜增厚，内皮增生，最终破坏BRB发生黄斑水肿[8]。糖化血红蛋白(HbA1c)代表了近2～3mo的平均血浆葡萄糖水平，是血糖控制水平的重要标志物之一。高水平的HbA1c是DME的重要危险因素[9]。Hainsworth等[10]研究发现平均HbA1c是视网膜病变进展的最强风险因素(HR=1.8257，95%CI1.6840～1.9795，Z=14.5977，P<0.0001)。而良好的血糖控制(HbA1c<7%)能够促进抗VEGF治疗后黄斑水肿的消退[11]。长期高血糖状态会增加DME的发生几率，严格控制血糖可使糖尿病患者在其并发症的防控方面长期获益。

近年来，血糖变异性在反映血糖控制程度方面也越来越受关注。它不仅监测了日间、日内的血糖波动，也能反映长期血糖波动情况，即HbA1c的波动。台湾一项前瞻性队列研究发现空腹血糖的高变异性是2型糖尿病患者发生DME的独立危险因素[12]。血糖波动引起的氧化应激能够加重或损坏血管内皮细胞，导致视网膜微循环障碍。目前关于血糖变异性与DME关系的研究尚少，血糖波动可能参与DME的发生发展过程。

2糖尿病病程

糖尿病病程是DME公认的高危因素。糖尿病病程与DME的发生呈明显正相关，病程越长，DME的患病率越高[9，13]。在糖尿病病程的前10a内，视网膜病变的患病率较低(12%)，病程30a则高达63%[14]。Acan等[15]研究显示，糖尿病病程5a内的患者DME患病率为2.8%，病程10a的患者DME患病率增高至22%。糖尿病与DME两者之间往往存在着共同的危险因素，对糖尿病患者的早期筛查和预先调控可能是减轻或减少DME发作的关键措施之一。

3高血压

高血压对DME的影响是显著的[13，16]，其机制是高血压会导致血流动力学的改变，上调视网膜血管内皮细胞中VEGF的表达，破坏BRB，最终导致血管渗漏及其通透性改变。Martín-Merino等[17]的一项病例对照研究发现高收缩压患者发生DME的风险较非高收缩压患者增加了1倍，但在高舒张压的研究中没有得出类似的结论。Yoon等[18]研究发现，降压药物的使用数量与末次就诊时中央视网膜厚度的降低有显著相关性，表明高血压的治疗有助于减轻DME，说明降压是DME的保护性因素。由此可见，对血压的有效调控亦可在一定程度上降低DME的发病风险，为DME进程中主要可预防性危险因素之一，加强对血压的管理对于降低DME的发病率可能具有重要意义。

4血脂异常

高血糖常常引起血脂代谢异常。高血脂可能诱发动脉粥样硬化斑块的形成，进而致使视网膜缺血缺氧，甚至引起炎症反应导致血管内皮功能障碍。研究表明，总胆固醇控制不佳和黄斑水肿的发生率具有强相关性(OR=5.5，95%CI1.4～27.4，P=0.037)[19]。王真艳等[20]研究发现血清总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值增高是DME发生及进展的重要危险因素，血清脂蛋白比值越高，发生DME的风险越大。Wong等[11]研究表明，血清总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值及载脂蛋白B与载脂蛋白A1比值的增高均与DME的发生呈明显正相关，对血脂异常的积极诊断与治疗可能是减少或减轻DME发生的手段之一。

同时，多项研究也发现降脂治疗可以降低DME的发生率，这也从侧面证实了高血脂是DME的危险因素。Chung等[21]对此进行了解释，降脂药物能够减少脂质的渗漏、提高眼内脂质清除率，并具有一定的抗炎作用，从而降低DME的发生率。Kawasaki等[22]对69070例糖尿病患者的一项真实世界研究已经证实降脂药物对DME具有保护作用，降脂治疗能降低疾病的发生率。然而来自一项系统评价的证据显示在队列研究和病例对照研究中脂质水平与DME之间存在很强的相关性，但仅包括随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究的荟萃分析并不能证实这两者具有密切联系[23]。血脂与DME之间关联的研究结果尚存在差异，要确定二者是否有必然联系有待进一步进行多中心、大样本量的研究证实。

5肾功能异常

肾功能异常主要表现为肾小球滤过率降低、蛋白尿和终末期肾脏疾病。蛋白尿的存在是DME的强烈危险因素，蛋白尿与DME的发生风险呈明显正相关[24]。张继祥等[25]研究也显示肾功能受损患者发生DME的风险增加。Hsieh等[26]对2135例2型糖尿病患者进行了为期8a的前瞻性队列研究，发现随着尿白蛋白与肌酐比值的增加，DME的发病风险随之增高。Rajalakshmi等[27]也同样得出了上述结论。但也有研究认为肾功能异常与DME的发生并无直接关联[28]。Temkar等[29]也证实肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)作为标志物在预测DME的严重程度方面没有优势。肾功能异常是否与DME的发生有关尚无确切定论，需要研究进一步证实。但对于合并肾功能异常的糖尿病患者，建议定期接受眼科方面相关检查，预防DME的发生发展。

6妊娠

妊娠是DME的危险因素。相较于DR，关于妊娠与DME关联的研究较少，但妊娠患者发生DR与DME似乎有着相似的病理机制。与非妊娠糖尿病患者相比，妊娠糖尿病患者发生DME的风险显著增加。有研究评估了于5个产前中心就诊的孕前糖尿病患者在怀孕期间DR的进展情况，有25.9%的患者视网膜病变发生了恶化[30]，这对临床工作具有重要的指导意义，应加强对糖尿病孕妇孕前评估及孕中检查，尽早发现妊娠期眼部并发症，及时治疗，改善预后。

7细胞因子

VEGF的水平与DME的严重程度显著相关，DME患者玻璃体液和房水中其浓度显著升高[31]。在VEGF家族中，VEGF-A及其亚型在DME的发生中起主要作用。同时，氧化过程和炎症反应导致生长因子和细胞因子的上调是BRB破裂和DME发展的原因，包括基质金属蛋白酶(MMPs)、血管内皮生长因子A(VEGF-A)、白细胞介素(IL)-6、IL-8、血管生成素和肿瘤坏死因子(TNF)等[32]。此外，其他因素或细胞因子的病理变化也增加了DME的风险。血浆激肽释放酶是血管渗漏和炎症的介质，其介导的视网膜水肿不依赖于VEGF途径，DME患者玻璃体内血浆激肽释放酶约为非糖尿病患者的11倍[33]。DME是多种因子交互作用的结果，而这些因子的关联强度如何有待进一步深入研究。

8遗传

遗传因素在DME的发生发展中也具有重要作用。迄今为止，报道的与DME相关的候选基因包括载脂蛋白E、一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶2抗体、促红细胞生成素、色素上皮衍生因子、VEGF等[34]，但多数研究样本量小，有待更大规模的队列研究进行考证。另外，Meng等[35]研究显示TTC39C中的SNP rs9966620基因达到全基因组显著性，认为该基因与视力下降的DME有关。另一项全基因组关联研究也发现MALRD1附近的rs12267418和20号染色体上PCSK2内的rs16999051与DME相关[36]。目前，针对DME的遗传因素研究仍是国内外学者研究的重点和难点，而这对DME的发病机制的阐述及新治疗方案的突破可能具有重要意义。

9其他因素

其他与DME发展相关的危险因素，包括白内障手术史[37]、胰岛素的使用[38]、睡眠呼吸暂停综合征[39-42]、贫血[43]和眼部炎症[44]。另有研究发现在女性2型糖尿病患者中，β-胶联降解产物(β-crosslaps，β-CTx)水平也与DME显著相关[45]。最近的一项研究还发现高血钙[46]也能够加重2型糖尿病患者发生黄斑水肿。

10小结

DME是糖尿病相关的主要严重眼部并发症，随着社会的发展，DME的危险因素也越来越多，了解这些因素在DME发生发展中的作用并采取针对性的应对措施，对于预防和控制DME的发生具有重要意义。对于存在黄斑水肿危险因素的糖尿病患者应及早进行眼底相关检查。另外，DME的发生发展是一个复杂的过程，是否存在其他未知的危险因素及多种危险因素联合作用有待于进一步研究。