JAGGED-NOTCH3信号通路在肺动脉高压血管重塑中的作用

在肺动脉树中，NOTCH3 通路在控制血管平滑肌细胞增殖和维持平滑肌细胞未分化状态方面起着至关重要的作用。肺动脉高压（PAH）是一种无法治愈的致命疾病，其特点是毛细血管前动脉血管平滑肌细胞增殖导致的肺血管阻力升高，血管周围炎症和不对称的新内膜增生。在本研究中，研究人员发现人类PAH的特征是小肺动脉平滑肌细胞中NOTCH 配体JAGGED-1（jagge1）的过表达，jagge1以自分泌的方式选择性地控制NOTCH3信号通路和细胞增殖。相反，NOTCH 配体DELTA-LIKE 4 在PAH 个体的小肺动脉平滑肌细胞中呈最低程度表达，抑制NOTCH3 的裂解和信号传导，延缓血管平滑肌细胞的增殖。一种新的治疗PAH 的单克隆抗体被开发出来，它可以阻断jag1 在肺血管中顺式和反式诱导的NOTCH3 受体的裂解。在两种啮齿动物疾病模型中，抑制jag1 诱导的NOTCH3 信号通路可逆转临床和病理性肺动脉高压，且无与非特异性NOTCH 抑制剂相关的毒副作用。该研究的数据表明，在肺动脉高压中，NOTCH 配体在肺血管系统中起相反作用。研究人员提出，选择性靶向NOTCH3的JAG-1激活可能是治疗PAH的一种有效、安全的策略。

（来源：Science Translational Medicine，2022，14（643）. DOI：10.1126/scitranslmed.abl5471 赵林编译）