经导管主动脉瓣置换术的临床应用及其瓣膜选择、瓣膜耐用性问题的研究进展

朱锋，郭文秀，王海龙，牟洋筠

经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）与外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）是治疗重度主动脉瓣狭窄的重要手段，其中TAVR治疗重度主动脉瓣狭窄患者的适应证经历了SAVR禁忌、高危、中危到低危的发展历程。《2017 AHA/ACC指南：心脏瓣膜病患者的管理（更新版）》［1］将SAVR禁忌/高危及中危患者采用TAVR治疗分别作为Ⅰ类和Ⅱa类推荐。近年来随着瓣膜研究增多，不同瓣膜的优势和劣势得到了广泛关注；随着TAVR适应证的扩大（包括低龄和SAVR低危患者）及行TAVR患者预期寿命延长，其瓣膜耐用性问题逐渐凸显。本文主要综述了TAVR的临床应用及其瓣膜选择、瓣膜耐用性问题的研究进展，旨在为TAVR的临床应用提供参考。

1 TAVR的临床应用

1.1 TAVR在SAVR禁忌患者中的应用 PARTNER ⅠB试验纳入了358例SAVR禁忌患者，治疗1年后结果显示，TAVR组患者全因死亡率（30.7%比50.7%）、NYHA分级为Ⅲ级或Ⅳ级者占比（25.2%比58.0%）均低于标准药物治疗组（P＜0.001）［2］；治疗5年后结果显示，TAVR组全因死亡率低于标准药物治疗组（71.8%比93.6%，P＜0.001），幸存者NYHA分级为Ⅰ级或Ⅱ级者占比高于标准药物治疗组（86%比60%，P＜0.05）［3］。上述研究表明，TAVR能降低SAVR禁忌患者死亡率，改善患者心功能。

1.2 TAVR在SAVR高危患者中的应用 PARTNER ⅠA试验纳入了699例SAVR高危患者，结果显示，TAVR组与SAVR组患者30 d全因死亡率（3.4%比6.5%，P=0.07）、1年全因死亡率（24.2%比26.8%，P=0.44）比较，差异无统计学意义［4］；治疗5年后结果显示，TAVR组与SAVR组患者死亡率比较，差异无统计学意义（67.8%比62.4%，P=0.76）［5］。

1.3 TAVR在SAVR中危患者中的应用 PARTNER Ⅱ试验纳入了2 032例SAVR中危患者，结果显示，TAVR组与SAVR组患者30 d全因死亡率（6.1%比8.0%，P=0.11）、2年全因死亡率（19.3%比21.1%，P=0.25）比较，差异无统计学意义［6］；TAVR组与SAVR组患者5年全因死亡或致残性卒中发生率比较，差异无统计学意义（47.9%比43.4%，P=0.21）［7］。SURTAVI试验结果显示，TAVR组与SAVR组患者因任何原因死亡或致残性卒中发生率比较，差异无统计学意义（12.6%比14.0%，P＞0.05）；TAVR组主动脉瓣反流与起搏器植入者更多，急性肾衰竭、心房颤动发生率及输血需求更少，提示对于SAVR中危患者，TAVR是一种不劣于SAVR的选择［8］。

1.4 TAVR在SAVR低危患者中的应用 PARTNER 3试验纳入了1 000例SAVR低危患者，结果显示，随访1年TAVR组患者死亡、卒中、再入院复合终点发生率低于SAVR组（8.5%比15.1%）［9］。NOTION研究纳入的是SAVR低危患者，结果显示，随访1年TAVR组与SAVR组患者全因死亡、卒中、心肌梗死复合终点发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）［10-11］；随访5年，TAVR组与SAVR组患者全因死亡、卒中、心肌梗死复合终点发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）［12］。POPMA等［13］研究纳入的是SAVR低危患者，结果显示，24个月时，TAVR组与SAVR组患者全因死亡或致残性卒中发生率比较，差异无统计学意义（5.3%比6.7%，P＞0.05）。

研究表明，2年是一个重要的时间节点，2年内TAVR显示出优势，2～5年期间SAVR逐渐显示出优势，分析其原因可能为TAVR后会遗留瓣膜旁反流［14］，但5年后TAVR与SAVR哪个更优还需要更多长期随访研究证实。PARTNER 3试验中使用的是换代后的瓣膜系统，该系统在防止瓣膜反流方面进行了优化［9］，故随着瓣膜技术的发展，TAVR的长期效果可能不再劣于甚至优于SAVR。

2 TAVR的瓣膜选择

国外TAVR瓣膜主要有爱德华公司Sapien系列球囊扩张式瓣膜、美敦力公司CoreValve自膨胀式瓣膜和波士顿公司lotus系列机械扩张式瓣膜，国内TAVR瓣膜主要有Venus-A自膨胀瓣膜、微创医疗VitaFlow 瓣膜系统和J-Valve心脏瓣膜。郭帅等［15］、潘文志等［16］分析过不同系列瓣膜的优势和劣势。近年来，多个研究对不同系列瓣膜进行头对头的对比研究，以期能展示其优势和劣势。

2.1 球囊扩张式瓣膜与自膨胀式瓣膜的对比研究 VAN BELLE等［17］的研究数据来自FRANCE-TAVI注册研究，2013—2015年该注册研究共录入12 141例原发性主动脉狭窄患者，其中使用爱德华公司Sapien系列球囊扩张式瓣膜的患者8 038例、美敦力公司CoreValve自膨胀式瓣膜的患者4 103例，采用倾向性评分匹配法将不同瓣膜治疗的患者进行配对，共匹配到3 910个对子，结果显示，与使用球囊扩张式瓣膜的患者相比，使用自膨胀式瓣膜的患者瓣膜旁反流发生率（15.5%比8.3%，P＜0.001）、住院死亡率（5.6%比4.2%，P=0.01）及2年死亡率（29.8%比26.6%，P=0.003）均更高。

DEHARO等［18］进行的是新一代球囊扩张式瓣膜与自膨胀式瓣膜头对头的对比研究，2014—2018年共选取接受了SAPIEN 3球囊扩张式瓣膜或Evolut R自膨胀式瓣膜的31 113例患者，对基线资料进行匹配后，球囊扩张式瓣膜组与自膨胀式瓣膜组各10 459例，平均随访358 d，中位随访时间为232 d，结果显示，球囊扩张式瓣膜组全因死亡率（RR=0.88，P=0.005）、心血管死亡率（RR=0.82，P=0.002）、心力衰竭再入院率（RR=0.84，P＜0.001）和起搏器置入发生率（RR=0.72，P＜0.001）均低于自膨胀式瓣膜组。

LANZ等［19］对ACURATE neo自膨胀式瓣膜与SAPIEN 3球囊扩张式瓣膜的安全性和有效性进行分析，主要终点事件是术后30 d全因死亡、任何原因的卒中、威胁生命或致残性出血、大血管并发症、冠状动脉堵塞需要血运重建、急性肾损伤、瓣膜相关症状或因心力衰竭再入院、瓣膜功能不全需再次手术、中重度瓣膜反流或瓣膜狭窄等，该研究是一项随机非劣效性对比研究，共选取了739例患者，其中ACURATE neo瓣膜组372例、SAPIEN 3瓣膜组367例，结果显示，ACURATE neo瓣膜组与SAPIEN 3瓣膜组30 d终点事件发生率比较，差异无统计学意义（24%比16%，P=0.42） 。

ABDELGHANI等［20］的研究数据来自CHOICE研究和CHOICE-Extend Registry，其中CHOICE研究中使用的是美敦力公司CoreValve自膨胀式瓣膜和爱德华公司SAPIEN XT球囊扩张式瓣膜，CHOICE-Extend Registry中使用的是美敦力公司Evolut R自膨胀式瓣膜和爱德华公司SAPIEN 3瓣膜，根据主动脉瓣环直径将主动脉瓣环分为大瓣环（＞23 mm）和小瓣环（≤23 mm）；结果显示，针对大瓣环患者，爱德华公司SAPIEN XT球囊扩张式瓣膜较美敦力公司CoreValve自膨胀式瓣膜有更低的瓣膜旁反流发生率，而新一代美敦力公司Evolut R自膨胀式瓣膜改善了大瓣环的密封性，对小瓣环具有潜在优势。

2.2 机械扩张式瓣膜与自膨胀式瓣膜的对比研究 FELDMAN等［21］比较了机械扩张式瓣膜与自膨胀式瓣膜，该研究共纳入了912例SAVR高危患者，按照2∶1比例随机分配到机械扩张式瓣膜组（607例）和自膨胀式瓣膜组（305例），主要安全终点事件是30 d全因死亡、卒中、威胁生命的出血或大出血、急性肾损伤、大血管并发症，主要有效终点事件是1年全因死亡、致残性卒中和中重度瓣膜旁反流，结果显示，机械扩张式瓣膜组并不劣于自膨胀式瓣膜组，建议SAVR高危患者可选择机械扩张式瓣膜。

综上，球囊扩张式瓣膜较自膨胀式瓣膜在降低患者死亡风险与并发症发生风险方面似乎更有优势，机械扩张式瓣膜不劣于自膨胀式瓣膜；新一代自膨胀式瓣膜改善了大瓣环的密封性，对小瓣环具有潜在优势。但需要注意的是，上述研究的随访时间较短，最长为2年，故不同类型瓣膜的长期使用效果还有待进一步研究证实。

3 瓣膜耐用性问题

随着时间推移生物瓣膜可发生结构性改变（包括狭窄、关闭不全或狭窄合并关闭不全），继而发生血流动力学改变，最终形成结构性瓣膜退化（structural valve degeneration，SVD），而机械张力或血流应力在瓣叶退化并形成SVD的过程中起重要作用，如在血流应力作用下瓣膜会发生增厚、钙化、撕裂、破坏等改变［22］。

生物瓣膜衰竭（bioprosthetic valve failure，BVF）指存在严重血流动力学障碍的SVD，也指SVD之外的一些病理生理学改变，如血栓、感染性心内膜炎、不可逆的非结构性瓣膜功能障碍等［22］。2017年，欧洲心胸外科学会/欧洲经皮心血管介入治疗学会对SVD和BVF进行了定义［23］，之后多个临床试验对瓣膜耐用性进行了研究，且重点关注5年以上瓣膜的耐用性问题。

3.1 TAVR与SAVR对比研究 PARTNER ⅠB试验的5年结果显示，TAVR患者主动脉瓣面积和跨瓣压力阶差稳定，其主动脉瓣面积为1.52 cm2，跨瓣压力阶差为10.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［3］。PARTNER ⅠA试验［5］结果显示，5年后TAVR组与SAVR组瓣膜血流动力学结果相似，平均主动脉瓣面积分别为1.6 cm2和1.5 cm2（P=0.29），平均主动脉瓣跨瓣压力阶差分别为10.7 mm Hg和10.6 mm Hg（P=0.92），两组均未发现需要手术换瓣的SVD。PARTNER Ⅱ试验结果显示，5年后TAVR组与SAVR组最初的主动脉瓣面积改善效果和跨瓣压力阶差减少均得到了较好的维持［7］。

NOTION研究5年结果显示，TAVR组患者瓣膜面积大于SAVR组（1.7 cm2比1.2 cm2，P＜0.001），跨瓣压力阶差低于SAVR组（8.2 mm Hg比13.7 mm Hg，P＜0.05），重度瓣膜反流发生率高于SAVR组（8.2%比0，P＜0.001）［13］。SØNDERGAARD等［24］研究结果显示，随访6年，TAVR组SVD发生率为4.8%，低于SAVR组的24.0%（P＜0.05）；TAVR组与SAVR组BVF发生率比较，差异无统计学意义（7.5%比6.7%，P＞0.05）。

3.2 TAVR瓣膜选择对比研究 BLACKMAN等［25］研究纳入了241例患者，其中64%的患者使用自膨胀式瓣膜，34.7%的患者使用球囊扩张式瓣膜，术后随访5～10年，5.3年时1例患者（0.4%）发生了严重的SVD，6.1年时21例患者（8.7%）发生了中度SVD。DEUTSCH等［26］研究纳入了300例患者，分别使用第1代美敦力公司CoreValve自膨胀式瓣膜（214例）和SAPIEN瓣膜（86例），结果显示，随访7年患者的BVF、SVD发生率分别为3.6%、14.9%。

3.3 TAVR瓣膜选择独立研究 ELTCHANINOFF等［27］研究纳入了378例接受球囊扩张式瓣膜治疗的患者，至少随访5年，结果显示，随访8年SVD发生率为3.2%，BVF发生率为0.58%。PANICO等［28］研究纳入了278例TAVR高危患者，均使用第3代CoreValve瓣膜系统，生存患者中位随访时间为6.8年，SVD、BVF累积发生率分别为3.6%、2.5%［28］。BARBANTI等［29］报道了288例患者，均使用第1代生物瓣膜，随访8年结果显示，发生BVF 11例，中度SVD 7例，重度SVD 13例。DURAND等［30］报道了1 403例患者的结果，其中83.7%的患者使用球囊扩张式瓣膜，随访7年发生BVF 19例、中度SVD 32例、重度SVD 17例，但随访5年后患者生存人数明显减少，故TAVR瓣膜的长期耐用性仍需要进一步研究。HOLY等［31］报道了152例使用自膨胀式瓣膜的患者，随访5.0～8.9年，结果显示，存活超过5年的患者有效瓣口面积为（1.60±0.46）cm2，跨瓣压力阶差为（6.7±3.1）mm Hg，无一例患者发生SVD；随访0.6～5.2年期间5例患者（3.3%）需再行TAVR，1例患者需行SAVR，均归因于瓣膜旁漏；随访8年BVF实际发生率为4.5%，提示自膨胀式瓣膜的BVF发生率较低。

综上，根据2017年欧洲心胸外科学会/欧洲经皮心血管介入治疗学会对SVD和BVF的定义，行TAVR的患者随访5～10年（多数为7～8年），其SVD发生率为3.2%～14.9%，BVF发生率为0.6%～7.5%［23］。尽管上述研究表明，TAVR瓣膜的SVD和BVF发生率较低，但该研究尚存在一定局限：样本量小，TAVR初期主要纳入SAVR禁忌或高危患者，该部分患者年龄大、合并症多、预期寿命短，进而可能导致瓣膜耐用性问题出现的概率偏高；部分临床试验的彩超数据主要基于临床工作需要，而不是按照临床试验进行；再者，瓣膜的更新换代、瓣膜投放系统的更新及医生临床经验的积累，均会影响瓣膜耐用性；此外，实际工作中鉴别SVD与其他原因所致生物瓣膜功能异常存在困难，尤其是瓣膜血栓，进而可能高估SVD的发生率。

4 小结

综上所述，TAVR在SAVR禁忌、高危、中危、低危患者中具有良好的应用前景。不同类型瓣膜的头对头对比研究提示，球囊扩张式瓣膜较自膨胀式瓣膜在降低患者死亡风险与并发症发生风险方面似乎更有优势，机械扩张式瓣膜不劣于自膨胀式瓣膜；新一代自膨胀式瓣膜改善了大瓣环的密封性，对小瓣环具有潜在优势；行TAVR的患者随访5～10年（多数为7～8年），其SVD发生率为3.2%～14.9%，BVF发生率为0.6%～7.5%，TAVR瓣膜具有良好的耐用性，但限于临床试验存在的不足，瓣膜的耐用性问题仍需要更多的临床试验证实。

作者贡献：朱锋、牟洋筠进行文章的构思与设计、可行性分析，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；郭文秀、王海龙进行文献/资料收集、整理；朱锋撰写、修订论文。

本文无利益冲突。