基于数据挖掘分析中药专利复方治疗急性胰腺炎的用药规律

徐洪远，杨 坤，杨洁净，毛莉敏，梁 雪

(1.广西中医药大学研究生院2020级，南宁530001； 2.泸州市中医院脾胃病科，四川 泸州 646000； 3.广西中医药大学第一附属医院脾胃二区，南宁 530023)

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是指胰腺内的胰酶异常激活而导致胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的胰腺炎症性疾病，其特征是上腹部疼痛以及血清胰酶水平增高[1]。AP是全球最常见的胰腺疾病，在入院诊断的胃肠疾病中排名第一，根据病情可分为轻度、中度重症、重症和危重症。多数患者症状可以自行好转且无并发症，但重症AP患者会出现严重的并发症和全身炎症反应综合征(SIRS)，死亡率高达85%[2-5]。AP的西医治疗手段以液体复苏、镇痛与营养支持为主[6]，其目的主要是降低胰酶分泌及胰腺自消化以缓解病情。并发症严重者，可选用无痛内镜、经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)和胆囊切除等手术治疗[7]。AP发病率逐年升高，西医尚无特效治疗方法，且复发率较高，而中医治疗可以明显改善患者胃肠功能，提高其免疫力，有效降低AP死亡率[8]。本研究通过挖掘国家专利数据库中治疗AP的中药复方，分析其用药规律，旨在为AP临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据收集

所有数据均来源于国家知识产权局专利公布公告网站(http：//epub.sipo.gov.cn)。

以“急性胰腺炎”作为“文本名称”，以“中药”作为“摘要/简要说明”进行高级检索，检索的时间范围为建库至2022年3月4日。数据选择标准：治疗AP的中药专利复方，汤剂、颗粒剂、胶囊等经口或胃肠道剂型。

对符合标准的复方进行药材名称规范化处理，如大黄人参改为人参，酒军改为大黄，元胡、玄胡、元胡索改为延胡索，丹皮改为牡丹皮，红藤改为大血藤，橘皮改为陈皮等。

1.2 统计学方法

把规范后的复方导入古今医案平台网页版进行标准化处理，并进行中药统计分析、关联规则分析和聚类分析。使用Cytoscape3.8.0软件进行复杂网络可视化分析。

2 结果

2.1 用药频数统计

共筛选纳入中药复方95个，录入中药药材419味，总用药频次为1448，按照药材使用频次由高到低的顺序，前20味药依次为大黄、甘草、枳实、柴胡、厚朴、黄芩、延胡索、芒硝、蒲公英、木香、茵陈、半夏、栀子、白芍、丹参、金钱草、黄连、牡丹皮、赤芍、枳壳。见表1。

表1 AP相关复方用药频数前20味药材

2.2 四气五味归经统计

对纳入的419味药材进行四气五味归经统计，其中四气以温(359次)、寒(296次)、微凉(293次)、平(217次)、凉(63次)为主；五味以苦(699次)、辛(608次)、甘(382次)、酸(104次)、咸(69次)为主；归经以肝经(565次)、脾经(557次)、胃经(533次)、肺经(376次)、心经(254次)为主。见图1。

图1 药材四气、五味、归经雷达分布图

2.3 药材功效统计

治疗AP的药材功效主要以清热解毒、利湿退黄、凉血解毒、清热泻火、逐瘀通经为主，与AP的中医治疗原则相符合。见图2。

图2 治疗胰腺炎中药功效统计

2.4 药材关联规则分析

运用古今医案平台关联规则对药材配伍关系进行统计分析，设置置信度≥0.60，支持度≥0.20，产生14个核心药对。置信度表示包含A药材的复方中同时包含B药材的比例；支持度表示包含药材A和B复方占总方数的比例；提升度表示药材A与B的相关性，提升度>1表示正相关，且提升度越高正相关性越高，提升度<1表示负相关，且提升度越低表明负相关性越高，提升度=1表示无相关性。见表2。

表2 药材关联规则分析

2.5 聚类分析

对使用频次前20位的药材以绝对值距离和最长距离方式进行聚类分析。以距离=35为基准，得到具有潜在聚类配伍关系的药材5组：1)枳实、甘草；2)柴胡、黄芩；3)大黄、厚朴、芒硝；4)蒲公英、白芍、茵陈、金钱草、栀子、丹参；5)半夏、枳壳、木香、黄连、延胡索、牡丹皮、赤芍。见图3。

2.6 复杂网络分析

治疗AP的中药专利方的复杂网络可视化分析结果显示，治疗AP的核心方药组成为：大黄、甘草、枳实、厚朴、柴胡、黄芩、延胡索、蒲公英、芒硝、木香、半夏、茵陈、栀子、白芍。节点大小、节点颜色以及节点连线与所代表药材的degree值呈正相关，见图4。

图3 药材聚类分析

图4 中药专利复方复杂网络分析

3 讨论

AP在中医中没有专门的疾病名称，但根据AP的症状体征特点，可将其归于“腹痛”、“胃脘痛”、“结胸”、“胃心痛”、“胁痛”、“脾实”等范畴。清代医家王清任在《医林改错》一书中写道：“脾中有一管，体象玲珑，易于出水，故名珑管”“出水道中有回血管，其余皆系水管”。其中“珑管”与西医的胰管类似，而“水管”则与副胰管类似，说明此时中医已经对胰腺的分泌功能有一定的认知[9]。现代医学将AP的病因分为胆源性、酒精性、高脂血症性、饮食性及其他原因，国内患者主要以胆源性、高脂血症为主，而在国外则以酒精性为主[10]。中医认为过食辛辣、温燥，易火热内生，或肝气不疏、郁而化火，或热邪炽盛致汗出过多，亦或误使汗法，津液流失，以致肠燥阳明腑实也[11]。六腑通降不调和，邪热内积而气不通，以致脉络瘀阻，引发腹痛。肝之疏邪，脾胃之升清降浊，如受湿热邪气内侵，或素体脾虚，滋生水湿，湿郁化热，或喜食肥甘厚味之品，助长湿热之邪，湿热邪毒炽盛致血热妄动而血瘀，湿热毒邪与血瘀互结，发为腹痛[12]。所以AP的中医证候主要为阳明燥热腑实，肝郁气滞，肝胆湿热、蕴结中焦，湿热困脾，热毒互结等。中医和西医对于AP的治疗有各自的优势，西医一般选择在患者胃肠功能耐受的情况下尽早开展经口或肠内营养、抑制胰酶分泌、液体复苏等对症治疗；中医则根据个体的病因辨证、分期论治，治法多样，内服中药，外用灌肠、艾灸等，可缩短抗生素使用疗程。

本研究结果表明，使用频次位居前十的药材分别是大黄、甘草、枳实、柴胡、厚朴、黄芩、延胡索、芒硝、蒲公英、木香。大黄苦、寒，归脾、胃、大肠、肝、胆、心包经，有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、活血祛瘀的功效。药理研究[13]表明，大黄可以调节人体免疫功能，其有效成分大黄素能够抑制T淋巴细胞的增殖分化，降低炎症发生率，有效缓解AP症状。甘草甘、平，归心、肺、脾、胃经，有补益脾气、清热解毒、缓急止痛的作用。药理研究[14]表明，其有效成分中的甘草素可以抑制NLRP3炎性小体以及相关炎症因子的表达。枳实辛、苦、酸、微寒，归脾、胃经，有破气消积、化痰散痞的作用，有研究[15]表明，其有效成分中的枳实总黄酮可以抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎症细胞因子达到抗炎的作用。柴胡辛、苦、微寒，归肝、胆、肺经，有解表退热、疏肝解郁、升举阳气之效。现代药理研究[16]表明，柴胡成分中的柴胡皂苷A可以降低NLRP3炎性小体信号通路中的NLRP3、凋亡相关的斑点样蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶等蛋白的表达，还可以抑制核转录因子(NF-κB)信号表达，从而抑制炎症的发生。厚朴辛、苦、温，归肺、脾、胃、大肠经，功效为燥湿消痰、下气除满。药理研究[17-18]表明，厚朴挥发油可以降低前列腺素E2(PGE2)、TNF-α和白介素-1β(IL-1β)的表达水平，同时能够对IL-1β和IL-6等炎症因子进行抑制，发挥显著的抗炎作用。黄芩苦、寒，归肺、胆、脾、大肠、小肠经，有清热燥湿、泻火解毒的作用。其有效成分黄芩素可以抑制炎性递质PGE2的凋亡，提高环氧化物酶-2(COX-2)蛋白含量，且黄芩素含量越高，抗炎作用越显著[19]。延胡索辛、苦，温，归肝、脾经，具有活血、行气、止痛的作用。延胡索被誉为“中药中的吗啡”[20]，有效成分延胡索乙素可以针对性的对脊髓D2受体进行抑制，起到止痛效果。芒硝咸、苦、寒，归胃、大肠经，功效为泻下通便、润燥软坚、清热消肿，其主要成分含水硫酸钠。药理研究[21]表明，芒硝外敷能使淋巴循环速度加快，提高内皮细胞的吞噬功能，减轻白细胞的浸润以及降低中性粒细胞的数量，改善炎症症状。蒲公英甘、苦、寒，归肝、胃经，有清热解毒、消肿散结、利尿通淋之效，其有效成分蒲公英皂苷，可以显著降低NF-κB信号通路的相关炎症因子的表达，来发挥抗炎作用[22]。木香辛、苦、温，归脾、胃、大肠、三焦、胆经，功效为行气止痛、健脾消食，木香成分中得到去氢木香内酯可以通过p38MAPK/Nrf2通路对RAW264.7细胞进行诱导，使其产生血红素加氧酶-1，同时也对脂多糖诱导COX-2激活这一过程进行抑制，最终抑制NF-κB进而减少炎症反应[23]。用药频次前十的药材均有调节炎症反应、改善人体免疫力的作用，因此可用以改善AP的疗效。

从药材四气、五味、归经、功效的分析结果看，四气以温、寒为主，寒能清热泄火解毒、温能活血通经化瘀，二者搭配可以调整机体阴阳之平衡。五味以苦、辛为主，苦味能泄、能燥、能坚，“泄”能清泄火热、泄降气逆、通泄大便，“燥”能燥湿，“坚”能坚阴(泻火存阴)；辛能散能行，散者发散也，行者行气行血。药物以肝经为主，其次为脾胃肺心经。有文献[24]认为AP的中医病机主要是肝疏泄失职，脾胃升降不调，气机不通而见腹痛，故病位之本在于肝，兼调脾胃等脏腑。孙翠芬[25]认为AP关键在于情志郁怒而伤肝，以致肝木失其疏泄，横逆犯胃，脾胃不和，或饮食辛辣、肥甘厚腻、食积内停，中焦湿热蕴结，脾胃气机升降失于调畅，肠腑之气不通导致腹痛。治疗AP的中药其功效主要是清热解毒、利湿退黄、凉血解毒、清热泻火、逐瘀通经，而AP的主要病机是里、实、热证[26]，所以符合AP病因病机的对症治疗。

药材的关联规则分析结果显示，治疗AP常用的中药配对组合分别是有枳实-大黄、厚朴-大黄、甘草-枳实，是大柴胡汤、大承气汤、黄龙汤等治疗AP常用方的加减。当两味药材进行配对时，产生氧化、水解等一系列的生物化学反应，可以产生新的有效活性成分[27]。枳实与大黄合而为枳实大黄汤，二者皆为苦寒之药，相互搭配可以增强去除肠腑积滞之气的作用，同时可以减少大黄的用量，避免大黄用量引起腹胀腹泻腹痛等不良反应[28]。厚朴与大黄，为厚朴大黄汤或三承气汤之主药，一苦一寒，攻中有泄，共行清肠腑热、行肠腑气，同时厚朴可以明显促进大黄药效成分的溶出[29]。枳实破气除痞，其破气之力较强，容易损伤正气，配伍甘草削其破气兼有清热解毒的作用，能改善AP的腹痛等炎症症状。治疗AP的药物配伍，体现了“通”的治疗大法，符合AP的治疗原则。

聚类分析得出潜在聚类配伍关系的药材5组。第1组，枳实、甘草，破气除痞，兼清热及削弱枳实破气；第2组，柴胡、黄芩，有清热泄下、调和肝脾的作用；第3组，大黄、厚朴、芒硝，为经方三承气汤加减；第4组，蒲公英、白芍、茵陈、金钱草、栀子、丹参，有清热祛湿、调理肝脾、活血化瘀之效；第5组，半夏、枳壳、木香、黄连、延胡索、牡丹皮、赤芍，能清热通肠腑之气、止痛、活血化瘀。

复杂网络分析得出治疗AP的核心方药组成为：大黄、甘草、枳实、厚朴、柴胡、黄芩、延胡索、蒲公英、芒硝、木香、半夏、茵陈、栀子、白芍。以上药材均为大柴胡汤、三承气汤、黄龙汤等的加减方，核心处方体现了AP的主要治法是清热祛湿、疏肝解郁、利胆通腑、活血化瘀、行气止痛等。段会强等[30]用大柴胡汤治疗AP患者，结果发现患者的血液动力学得到明显改善、且胰酶分泌和抑制促炎因子释放均受到抑制。李君秋等[31]用大承气汤治疗AP，与西医常规治疗相比，大承气汤可以明显改善患者症状，且胃肠动力更快恢复，更好地阻断内毒素炎症及菌群移位，减轻胰腺的损伤。吴雪芬等[32]通过对AP患者使用黄龙汤进行灌肠，患者的症状、胃肠功能障碍得到明显改善，并发症发生率低于常规西医治疗。

中药治疗AP时常温寒、苦辛并用，并调肝、脾、胃、肺、心等脏腑，治法主要是清热解毒泄火、利湿退黄、凉血解毒、逐瘀通经等，其核心处方为大柴胡汤、三承气汤、黄龙汤等加减。本研究采用古今医案云平台对治疗AP的中药专利复方进行数据统计分析，进一步对中医药治疗AP的用药及配伍规律进行归纳总结，以期为中医临床工作者提供用药参考。后续将对AP的具体证型、用药剂量等深入探究，以求更加全面客观地阐述中医治疗AP的方法规律。