高甘油三酯血症性急性胰腺炎研究进展

徐 暄，吴 遥，刘 丕

(南昌大学第一附属医院消化内科，南昌 330006)

高甘油三酯血症(HTG)、胆结石和酒精是急性胰腺炎(AP)的最常见的三大病因。近年来，随着人民生活水平的不断提高以及饮食结构的改变，我国高脂血症性胰腺炎的发病率目前已超过酒精性胰腺炎，成为诱发AP的第二大常见原因[1]。高甘油三酯血症性急性胰腺炎(HTGAP)的严重程度高于其他病因引起的AP[2]。并且与其他原因引起的胰腺炎患者相比，HTGAP患者发生持续性器官衰竭的概率更高[3]。最新的一项研究[4]显示HTG是妊娠期AP最常见的病因(56.2%,18/32)，妊娠期HTGAP与高达20%的产妇死亡率有关[5]。本文就近年来HTGAP的病因、发病机制、治疗现状作一综述，并重点阐述HTGAP近年来的治疗进展。

1 HTGAP的病因

HTGAP的病因大致可分为两大类：原发性脂蛋白代谢紊乱和继发性脂蛋白代谢紊乱。原发性脂蛋白代谢紊乱共有5种类型，其中3种类型表现为显著的HTG，分别是：家族性高乳糜微粒血症、家族性HTG和混合性HTG，分别又称为Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型HTG[6]。另外2种类型主要表现为高脂血症，几乎与HTGAP不相关。原发性脂蛋白代谢紊乱多为基因异常所致，且具有遗传性。各种生活方式因素、疾病和药物(如高脂饮食、吸烟、酗酒、妊娠、未能控制的糖尿病、甲状腺功能减退、慢性肾功能衰竭以及使用雌激素、皮质类固醇、左旋天冬酰胺酶和维甲酸等药物)均可导致继发性HTG[7]。有研究表明，血清甘油三酯(TG)浓度在10～20 mmol·L-1(885～1770 mg·dL-1)之间的人群中，3%的人可能会发生急性胰腺炎，而在>20 mmol·L-1(1770 mg·dL-1)的人群中，15%的人可能会发生急性胰腺炎。虽然TG>10 mmol·L-1(885 mg·dL-1)可能足以在没有其他因素的情况下诱发急性胰腺炎，但在许多患者中，特别是那些TG水平相对较低的患者，存在其他因素，如饮酒、胆石症或某些药物。这些因素要么提升了TG的水平，要么直接诱发AP[6]。

2 HTGAP的发病机制

到目前为止，HTGAP的潜在发病机制尚不完全清楚。目前普遍认可的3种主要的理论是：哈维尔理论、血液高黏滞理论和遗传理论。哈维尔理论提出，富含TG的脂蛋白的水解释放出局部高浓度的游离脂肪酸(FFA)，FFA聚集成复合物直接损伤胰腺的血管内皮细胞和腺泡细胞。由此产生的损伤部位缺血会造成酸性环境，从而引发进一步的FFA毒性[8]。酸性环境也会导致胰腺脂肪酶和蛋白水解酶的释放和激活，进而导致自身消化相关的损伤[9]。血液高黏滞理论认为微循环中乳糜微粒的聚集减少了胰腺毛细血管的血流量，甚至导致缺血；另外HTG患者血液黏稠度增加,促使血小板释放血栓素,进而胰腺微血管收缩,胰腺组织缺血缺氧,最终诱发HTGAP。遗传因素如囊性纤维化跨膜传导调节基因的多态性或载脂蛋白E(APOE)基因的e-4等位基因的存在，在HTGAP的致病中也可能发挥作用[10- 11]。其他理论如自噬失调[12]、肠道菌群[13]影响等假说也有相关研究。这些不同的理论表明，HTGAP是一种复杂的疾病，其潜在机制可能受到遗传、代谢、环境和患者特有因素的影响。

3 HTGAP的临床特点

HTGAP的诊断除了需要满足AP的诊断标准以外，还需满足以下条件：血清TG水平≥1000 mg·dL-1(11.30 mmol·L-1)，或血清TG水平为500～1000 mg·dL-1(5.65～11.30 mmol·L-1)但血清呈乳糜状；并且排除了AP的其他病因[14]。若AP患者血清TG水平超过参考范围上限但 <500 mg·dL-1(5.65 mmol·L-1)，则诊断为AP伴HTG。其中，AP的诊断需满足以下标准中的2个：1)上腹部疼痛(可辐射至背部)；2)血清脂肪酶和(或)淀粉酶升高，超过正常上限的 3倍；3)影像学(增强 CT、MRI或腹部超声)显示AP的特征性表现。

除了具有AP的一般临床表现外，HTGAP患者还具有以下特征：1)淀粉酶升高不明显。患者血浆中存在“非脂类抑制因子”，导致约一半的患者血、尿淀粉酶水平无明显升高，而且高TG水平也可影响淀粉酶测定。因此，对于疑似HTGAP的患者应重视血清脂肪酶水平[15]。2)重症化倾向。国内一项对3558例AP患者的分析表明，与其他病因所致的AP患者相比，HTGAP患者胰腺坏死、胰腺坏死感染、器官衰竭和持续性器官衰竭的发生率较高[16]。3)复发率高且常见于年轻患者，多合并糖尿病、脂肪肝等代谢紊乱疾病[17-18]。

4 HTGAP的治疗

HTGAP的常规治疗手段类似于其他病因所致的AP，包括早期液体复苏、疼痛控制和营养支持等支持性措施[19]。但应注意，HTGAP患者发病72 h内禁用脂肪乳制剂[14]。在HTGAP患者中，TG水平较高的患者似乎预示更严重的疾病进程，表现在较高的并发症发生率(35%～69%)和器官衰竭发生率(20%～35%)，还有住院时间延长和死亡率上升的趋势。因此，在常规治疗的基础上，必须迅速将TG降至5.6 mmol·L-1以下[20]。在多个病例研究中，TG维持在5.6 mmol·L-1以下与更快的临床改善有关。所以除了常规治疗外，降脂治疗是针对HTGAP治疗的关键。HTGAP的治疗具体包括口服降脂药物、胰岛素/肝素输注、血浆净化以及基因治疗。

4.1 口服降脂药物治疗

有各种类型的口服降脂药物可用于降低严重高脂血症患者的TG浓度。使用的药物类别包括贝特类药物、他汀类药物、烟酸、ω-3脂肪酸[14]。一直以来，贝特类药物是治疗HTG的一线药物，贝特类药物的作用机制有:1)诱导脂蛋白分解；2)诱导肝脏脂肪酸摄取，减少肝脏TG生成；3)增加低密度脂蛋白胆固醇颗粒的清除；4)减少中性脂质；5)增加高密度脂蛋白胆固醇生成，刺激逆向胆固醇运输[21]。尽管存在个体差异，贝特类药物被认为可以降低高达70%的TG[6]。然而，贝特类药物会导致胆汁淤积，并对肾脏、肝脏和肌肉有潜在的毒性。所以在使用时应先个体进行评估。他汀类药物降TG的作用较弱，但仅用贝特类药物无法控制的HTG患者可考虑联用他汀类与贝特类药物[22]。烟酸的使用因具有多种副作用而受到限制。ω-3脂肪酸疗法因其可接受且副作用低的特点而继续被广泛研究，对于经他汀类药物治疗后，TG水平仍高 (1.5～5.6 mmol·L-1，135～499 mg·dL-1)的患者，可以与ω-3脂肪酸联合治疗[23]。此外，培马贝特、依帕诺瓦、Volanesorsen、Evinacumab 等新型降脂药物也在研究当中[6,24-25]。

4.2 胰岛素/肝素注射治疗

肝素也被单独或与胰岛素治疗联合使用，尽管其作用存在争议。肝素会刺激LPL的升高，从而通过将TG转化为FFA来降低TG水平。然而，TG的这种下降是暂时的，长期或持续输注肝素可耗尽LPL，导致乳糜微粒分解代谢降低和反跳性HTG。介于单独使用肝素的局限性，联合应用胰岛素和肝素是一种可行的方法，可24 h内使TG水平下降超过50%[28]。目前，还没有研究确定肝素和胰岛素治疗HTGP的最佳途径(静脉或皮下注射)[20]。在AP的情况下，使用肝素还具有胰腺出血的额外风险。

4.3 血液净化治疗

主要包括PE、血液滤过、血液透析、血液灌流等。PE能够从循环中去除TG和乳糜微粒。使用PE的基本原理是显著降低TG水平和减少炎症细胞因子。美国血液净化协会将治疗性PE定义为治疗HTGAP的III类 2C级证据(弱推荐，难以确定PE在HTGAP中的风险/获益，治疗应该个体化)[29]。有研究[30]表明，PE能够使TG浓度降低72%，理论上可消除HTG诱导的胰腺炎的病因。然而，最近一项对TG平均水平为45 mmol·L-1的22例HTGAP患者的研究[31]显示，仅采用保守治疗，而不使用PE，TG水平在48 h内下降了约70%。最新的几项回顾性研究[32-33]也显示，与常规治疗相比，尽管PE降低患者甘油三脂所需的时间更短，但其对HTGAP并没有更好的治疗效果。同样，GUBENSEK等[34]对22例预后不严重、TG在15～40 mmol·L-1之间的HTGAP患者进行随机、平行对照研究，结果显示，与胰岛素组相比，虽然PE组降低HG的速度比胰岛素组更快，但2组患者重症胰腺炎的发生率没有差异，作者的建议是并不支持HTGAP患者普遍使用PE。对此，有学者[35]表示造成该结果的原因可能是因为治疗PE时机的延误。一项比较早期PE和晚期PE的研究[36]结果显示，早期PE在降低非轻症HTGAP患者的部分局部并发症和器官衰竭的发生中发挥一定的作用。但一项103例HTGAP患者的回顾性研究[37]提示早期和晚期PE组的死亡率没有差异。因此目前有关PE在HTGAP并发症发生率、住院时间和死亡率等方面缺乏大样本,多中心的随机对照研究。关于PE治疗HTGAP的最佳时机以及指征仍需进行进一步深入研究。同时PE是有创性操作，应注意其可能导致感染、出血、过敏等不良反应。

血液滤过在HTG治疗中的作用仍有争议。HE等[38]对66例患者进行了一项随机对照试验，将血液滤过与肝素和胰岛素注射作为紧急降脂治疗进行比较，结果发现，与肝素和胰岛素组需要48 h以上相比，血液滤过能在9 h将TG水平降低到<500 mg·dL-1。然而，血液滤过组中持续性器官衰竭的发生率较高，住院费用约为低分子肝素+胰岛素组的2倍；同时，2组之间的大多数临床预后没有差异，包括局部胰腺并发症、是否需要手术干预、死亡率和住院时间。所以作者认为血液滤过并不能改善患者的预后。但该研究缺乏血液过滤与标准支持疗法的比较。此外,也有研究[39-40]表明血液灌流联合血液透析过滤是一种有效的治疗方法,可有效降低血脂水平，降低炎症反应。同时，血液灌流联合血液透析过滤相比于PE操作简单，所需的治疗费用相对较低，而且PE需要消耗大量血浆，所以血液灌流联合血液透析过滤有望在临床上得到更多应用。

4.4 基因治疗

原发性HTG的主要病因是基因突变，基因治疗为HTG患者的治疗提供了新的治疗靶点。家族性LPL缺乏症也称为家族性高乳糜微粒血症，它是8号染色体短臂上编码LPL基因的常染色体隐性功能丧失突变。AAV1-LPLS447X是一种以腺病毒为载体的基因疗法。LPLS447X是一种正常存在的基因多态性，并与LPL的功能突变相关[41]。一次这种病毒基因构建物的肌内注射能够降低TG水平40%，然而12周后TG浓度恢复到治疗前的浓度。所以，该药物的开发于2017年已经停止。其他潜在靶点，如载脂蛋白CIII的反义抑制剂以及新靶点血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)基因等仍在研究中[42]。最近的一项纳入65例家族性高胆固醇血症患者，为期12周的随机双盲安慰剂对照研究[25]发现，ANGPTL3抑制剂Evinacumab可降低具有杂合突变的或LPL途径基因无突变患者的TG水平约80%，但那些携带LPL途径双等位基因突变的患者基本上没有从Evinacumab中获益。因此Evinacumab降低TG的幅度高度依赖于受试者的遗传特征。由于基因疗法的高额费用以及临床上的不确定性，目前较少使用。但基因疗法必定是十分具有前景的研究方向。

5 小结

与其他原因相比，HTG更可能与严重胰腺炎相关，但没有死亡率差异的报道。JOURY等[43]建议非重度的HTGAP可以通过常规治疗进行管理，包括胰岛素和肝素的使用，严重的HTGAP可能需要TPE。综上所述，笔者认为对于HTGAP患者，应尽早进行支持治疗，对于重症HTGAP应该评估是否进行包括胰岛素联合肝素以及各种血液净化方式的使用。当血清TG水平低于5.65 mmol·L-1(500 mg·dL-1)时，HTGAP患者临床症状能够改善。然而，为了防止HTGAP的复发和随后的并发症，需要维持TG水平低于2.26 mmol·L-1(200 mg·dL-1)。因此对TG进行长期管理，改变引起HTG的生活方式十分重要，包括由于缺乏体育活动而导致的肥胖和代谢综合征，由于高脂肪或高血糖指数以及饮酒而导致的高正能量平衡摄入的饮食习惯等。当患者能够耐受口服降脂时，就应该开始口服降脂治疗，维持血清TG低水平，以降低HTGAP的复发风险[44]。贝特类是首选的口服药物。如果有家族性原因引起的HTG，也应该对家庭成员进行筛查。与许多慢性病一样，出院后需要密切的门诊随访，以防止HTGAP的复发。由于缺乏高质量的随机对照试验，关于HTGAP的最佳治疗方式暂无定论，因此治疗应该个体化。值得注意的是，目前有几项随机对照试验正在开展[45-46]，未来的随机临床试验可能有助于明确关于HTGAP管理的规范流程。