膜控微丸制剂的研究进展*

刘毓婷，程永凤，张彬彬，孟永男，曹殿洁

(安徽医科大学临床医学院，安徽 合肥 230012)

膜控微丸作为多单元型制剂，应用范围较广，可调节性较高，现已成为缓控释制剂研发的热点之一。膜控微丸主要是在含药丸芯外选用不同高分子聚合物包衣或在其中添加致孔剂以实现不同溶解度药物的理想释放[1-2]。膜控微丸可分类为普通缓释微丸、脉冲微丸、定位微丸[3]，其最终剂型主要有两种：一种是装入空心胶囊制成胶囊剂；另一种是压制成片剂[4]。因片剂具有剂量可分割的优点，对膜控微丸而言已成为应用的新方向[5]。本文通过查阅近几年国内外的文献，综述了膜控微丸制剂的分类、制备技术及应用，以期对膜控微丸制剂的研发提供参考。

1 普通缓控释微丸

普通缓控释微丸的包衣材料主要有乙基纤维素(erthyl cellulose，EC)和Eudragit©。

EC成膜后渗透性低，因此需加入羟丙纤维素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、聚维酮K30(polyvinylpyrrolidone K30，PVPK30) 、羟丙甲纤维(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)等水溶性材料以改善释药初期的迟滞现象[6]。Marucci等[7]将水不溶性的EC和水溶性HPC的混合物作为包衣材料制备琥珀酸美托洛尔缓释微丸，扫描电镜显示在8%的HPC溶解后药物才开始逐渐释放，并且HPC的溶解速度小于药物的释放速度，所以用水溶性HPC作致孔剂能有效的改善药物最初的迟滞现象。而代静静等[8]以高水溶性模型药物琥珀酸美托洛尔为EC的致孔剂，采用星点设计效应面法筛选出制备琥珀酸美托洛尔缓释微丸的最佳致孔剂比例为16%～18%，包衣增重为20%～25%时药物释放度1 h达到9.15%，消除了缓释微丸初期的迟滞相，且可在较长的时间维持良好的缓释作用。高水溶性的模型药物也可作为致孔剂消除缓释微丸初期的迟滞现象，为EC作为包衣材料制备缓释微丸的提供另一条研发思路。

Eudragit©可以由衣膜厚度的选择以及不同聚合物材料的组合使用来调整药物的释放速度。张月红[9]以Eudragit©NE30D为包衣材料，滑石粉作为润滑剂用量占聚合物总重的100%，乳糖作为致孔剂占聚合物总重的30%，控制包衣增重为15%，制备丹参饮缓释微丸，其体外溶出性实验表明该包衣工艺稳定，体内药动学实验表明制得的缓释微丸与素丸相比具有一定的缓释效果。顾琼艳等[10]以Eudragitt©RS和Eudragitt©RL30D比例为30:70的包衣材料，用流化床底喷包衣法制备盐酸金刚美缓释微丸，并考察盐酸美金刚缓释微丸的体外释药行为，研究结果显示制备的盐酸美金刚缓释微丸在24 h内平稳释放且释药完全，释药规律符合零级释药模型，并与市售参比制剂相比其f2>50。

2 脉冲微丸

目前，绝大多数脉冲微丸主要是调整微丸衣层结构及膜材的种类、用量来实现控时脉冲释放。该类膜控微丸适用于症状具有时辰节律特征的疾病，特别是具有明显的夜间或晨起症状的疾病，如支气管哮喘、心脑血管疾病及睡眠障碍等。其特点是服用后先经历一个设定的释药初期的迟滞，然后快速释药，在疾病发作时间迅速达到血药浓度和组织中的药物浓度，从而保证疗效，减轻不良反应，提高患者依从性[11]。据文献调研，具有代表性的脉冲释药技术是时控爆破系统(time control-led explosion system，TES)[12]，其结构由内到外依次为丸芯、药物层(或含药丸芯)、溶胀层和控释层，释药机理为：溶胀层吸水膨胀使控释层衣膜破裂，形成药物的一种脉冲式释。Yadav等[13]采用挤出滚圆法制备了格列吡嗪含药微丸，并采用流化床包衣法制备增重5%的HPC溶胀层和增重10%的EC控释层。扫描电镜结果显示8 h的EC控释层衣膜破裂，此结果与体外释放曲线中8 h药物突释形成脉冲式释放相吻合。李娇等[14]研究发现对时间滞后有很大影响的是溶胀层和控释层组成、厚度。影响微丸释药速率的主要因素是溶胀层厚度和组成，而当溶胀层厚度和组成固定时，控释层随着厚度的增加而滞后时间延长。张莉等[15]为获得理想的S型释药曲线，在丸芯中加入有机酸，用机酸诱导机理制备脉冲微丸，研究结果显示包衣膜厚度、有机酸的含量皆可影响时滞长短，而决定释药速率的关键因素是有机酸的含量。此外，Ensslin等[16]用普通的缓释材料PVAc:PVA-PEG以9:1混合，当包衣增重达20%时，模型药物氯苯那敏也实现了时滞后药物的缓慢释放。研究者根据水分摄取试验和NMR 图谱推测该系统的释放机理是时滞阶段水分渗透进入丸芯内，药物溶解形成渗透压，药物就在渗透压作用下穿过衣膜而释放。

3 定位微丸

肠道定位给药系统与全肠道释放相比，它可以提高疗效和减轻毒副作用。因其可以提高肠道疾病的疗效，避免药物被胃酸破坏和刺激性药物对胃黏膜的损伤，结肠定位给药在肠道定位给药系统具有重要的研究价值，结肠靶向微丸根据释药系统可以分为以下几种类型：

(1)时间依赖型结肠靶向微丸即定位脉冲微丸，尹飞等[17]选择低取代HPC作为溶胀层包衣材料，Eudragit©NE30D作为外层控释层包衣材料，研制出的盐酸普罗帕酮结肠定位微丸在时滞3～4 h后达某结肠部位才开始释药，其制备出的膜控微丸具有定位脉冲性。

(2)pH依赖型结肠靶向微丸在结肠部位的pH条件下释药，程玲等[18]采用探头超声联合高压均质技术制备黄芪苷纳米混悬剂，用流化床固化法制备成纳米晶体微丸，以Eudragit©S100为包衣材料，用流化床底喷法包衣并增重15%。以体外释放度为考察指标，研究结果显示所制备的膜控微丸在人工胃液2 h、人工肠液4 h的累积释放度均小于13%，而在人工肠液4 h达93%，该膜控微丸制剂具有结肠靶向释药性能。

(3)酶依赖型结肠靶向微丸利用结肠部位细菌特异性的产生多糖酶，糖苷酶，偶氮还原酶等降解高分子聚合物而释药。常用的高分子聚合材料主要有偶氮聚合物、多糖聚合物、植物胶，由于天然多糖类聚合物的亲水特性，制备出的结肠靶向微丸易在胃和小肠逐渐膨胀而导致药物突释。Hiorth等[19]混合使用不同电性的多糖聚合物来改善此问题，带负电荷的海藻酸或果胶带与正电荷的壳聚糖形成聚电解质络合物，该络合物的水渗透性较差可减少药物在胃部和上肠段的释放，海藻酸、壳聚糖混合衣膜与壳聚糖单独使用相比具有更致密结构，可有效避免在胃部和上肠段的溶胀使渗漏较少。

由于个体差异往往存在重现性差的问题，有时一种释药机制难以达到理想的肠定位效果，常将两种机制结合使用，以达到理想的肠定位效果。Kulthe等[20]以EudragitNE©30D为时滞层、Eudragit©FS30D为pH依赖层制备出pH-时间依赖型的5-氟尿嘧啶结肠靶向微丸，扫描电子显微镜显示包衣膜厚度为(32.5±3)μm，体外释放度考察结果显示药物具良好的结肠定位释放效果。

4 膜控微丸制备工艺

膜控微丸的制备工艺主要包括含药丸芯的制备及膜控微丸的包衣工艺。

4.1 含药丸芯的制备工艺

含药丸芯的制备工艺主要有流化床法、挤出滚圆法以及离心造粒法。

流化床法是通过底喷工艺将药物配成溶液或混悬液均匀包覆于微丸表面从而制备出含药丸芯，其是包衣的一种特殊情况。Wang等[21]采用流化床法制备出阿托伐他汀钙微丸，以微丸的粒径分布、收率、含量均匀度及休止角为质量评价指标，研究结果发现用流化床法可制备出高质量的阿托伐他汀钙微丸，并适用于工业化生产。

挤出滚圆法是指将药物和辅料混合均匀的置于挤出滚圆机中制得圆整度较好的含药丸芯为了满足微丸所需要的粒径、形状和流动性。蕾亚亚等[22]采用挤出滚圆法制备黄肝微丸，以微丸的粉体学性质及得率为指标，在单因素试验基础上，通过星点设计-效应面法筛选最佳处方工艺为：挤出速度33 Hz，滚圆速度29 Hz，滚圆时间为12 min。用此工艺参数制备的含药微丸圆整度好，大小均匀且收率高。

离心造粒法是指先将黏合剂喷到空白丸芯表面，再加入配好的含药物粉料，制得适宜粒径的含药丸芯。王立等[23]采用离心造粒法制备奥美拉唑微丸，以微丸圆整度和收率为指标，并用单因素法考察处方及工艺参数，从而验证了可用离心造粒法制备出符合质量要求的含药丸芯。

以上这各项研究均显示流化床法、挤出滚圆法以及离心造粒法都可制备含药丸芯并可应用于工业化生产。

4.2 膜控微丸的包衣工艺

膜控微丸包衣工艺一般采用流化床底喷法，底喷系统又称Wurster系统，是包衣技术一项重要的突破，使对小粒径物料的包衣成为可能，对于膜控微丸的发展起到了重要的促进作用。于佳等[24]以Surelease©水分散体为包衣膜材料，采用重庆精工Mini-DPL型流化床包衣。以微丸的包衣增重、包衣效率及粘连率为指标，并用Box-Behnken响应面法优化筛选出最佳包衣工艺参数：进风温度55 ℃；雾化压力0.36 MPa；供液转速12.5 mL/min。

5 膜控微丸的应用

膜控微丸制剂最终剂型主要有两种，一种是直接灌装于胶囊壳中制成胶囊剂，如“芬必得”(布洛芬缓释胶囊)，“合普卡”(盐酸巴尼地平缓释胶囊)；另一种是与适宜辅料混合后压制成片剂，如“倍他乐克”(琥珀酸美托洛尔缓释片)，“耐信”(埃索美拉唑美缓释片)。膜控微丸型片剂可以降低灌装及贮存胶囊的成本，具有剂量可分割性、能为临床提供更为灵活给药的方案，使其具有独特的优势。

膜控微丸型片剂制备的关键因素在于包衣膜材料是否具备足够的韧性，能够承受压片时的压力。

EC包衣膜延展系数低(<5%)且抗压能力差[25]，在压片时衣膜极易破裂，导致药物的释放过快。王帅等[26]以Surelease©为包衣材料，除此之外加入增塑剂TEC，采用流化床底喷法制备包衣缓释微丸。将外加辅料与缓释微丸混合均匀，采用粉末直接压片工艺制备琥珀酸美托洛尔缓释片。其体外释放曲线结果显示，片剂的体外释放药行为与缓释微丸一致。贾俊伟等[27]以EC N15为包衣材料，除此之外加入HPC E10，TEC，PEG 4000，滑石粉，按照50:5:5:9:1混合后，配置为固含量为15%的缓释包衣液包衣后，与压片辅料混合后压制成片剂，压片前后释放曲线的f2为67。各种研究结果表明在EC中加入增塑剂可以提高其成膜的抗压性能。

据文献报道可知[28]，而Eudragit©和Kollicoat©是较为理想的包衣材料，尤其是Eudragit©NE30D柔韧性非常好、延展系数可高达365%，包衣时无需加入增塑剂就足以承受压片时的压力。赵星星等[29]以乙基纤维素、Eudragitt©NE30D，Kollicoat©SR30D为包衣材料，包衣增重均为20%，采用同样的压片工艺后，从片剂的释放度曲线可显著看出采用Eudragitt©NE30D为包衣材料制备的微丸型片剂受压片的影响最小，抗压能力最强。乔晓芳等[30]以Eudragitt©NE30D为包衣材料，以流化床法制备的双氯芬酸钠缓释微丸，将缓释微丸与缓释辅料(1:1的乳糖以及MCC101混合物)以4:6混合，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，湿法制粒后，以1%硬脂酸美作为润滑剂，在一定压力下(≤13 N时)，制备出的膜控微丸型片剂与市售缓释胶囊的体外释放行为相似。李然然等[31]以Kollicoat©SR30D为微丸的衣膜材料，以10%柠檬酸三乙酯作增塑剂，包衣增重18%，制备盐酸青藤碱缓释包衣微丸；将缓释微丸与硅化微晶纤维素颗粒以1:3(w/w)混匀，再加入 0.5%硬脂酸镁，直接压片可制得缓释12 h的微丸型片剂，且压片前后药物释放行为无显著差异。Kollicoat©作为包衣材料加入增塑剂可增加膜的韧性，从而使Kollicoat©更适用于膜控微丸压片。

另有研究者[32-33]采用平面铸膜法制备包衣材料游离薄，考察包衣膜，增塑剂，致孔剂种类及用量对游离膜机械性能的影响，并将考察合适的包衣处方直接用于膜控微丸的包衣，为包衣材料的在膜控微丸压片中的研发提供了新的思路。

除此之外，为使缓控释微丸在压片过程中具有合适的强度、维持衣膜的完整性，还应对丸芯的种类和粒径、外加辅料以及压片的工艺参数等因素进行周全的考虑。由于膜控微丸型片剂的制备影响因素较多、难度大，国内虽有医药专业技术人员进行了相关研究，但是此项技术还未能应用于工业化生产之中。

6 结 论

口服给药系统中，膜控微丸具有众多无可比拟优点，伴随着国内其他学科的例如工程学、材料学等领域技术的不断发展，研制出新型的设备及薄膜包衣材料，膜控微丸制剂在药物制剂中的开发及应用中具有广阔的前景。