克唑替尼致心动过缓的文献分析

郑婷婷,韩 爽,赵 慧,刘思彤,张 威,甄健存

0 引言

克唑替尼是一种小分子ATP模拟化合物，化学名为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐克唑替尼用于ALK融合突变和ROS-1基因突变的非小细胞肺癌患者,也可用于c-MET基因突变的患者[1]。克唑替尼常见不良反应包括1～2级的胃肠道反应、肝毒性、上呼吸道感染以及神经系统反应等，还可能出现间质性肺炎、严重心动过缓、严重视力丧失等严重不良反应[2-3]。其中，克唑替尼导致的心动过缓报道罕见。但现有文献提示，克唑替尼所致的严重心动过缓可能会导致患者入院、住院时间延长甚至危及生命，需要紧急干预，应引起临床工作者的关注与重视[4-11]。因此，本文收集国内外已发表的克唑替尼致心动过缓的病例报道并进行统计分析，探讨克唑替尼相关心动过缓的临床特点、可能机制及相关影响因素，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 以“克唑替尼”和“心动过缓”或“窦性心动过缓”或“心率减慢”以及“crizotinib”和“bradycardia”或“sinus bradycardia”或“heart rate decrease”为关键词，检索PubMed、Embase、Elsevier Science Direct、CNKI、WanFang Data数据库(检索时限为建库至2022年5月)，纳入克唑替尼致心动过缓的文献报道。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 入选标准 服用克唑替尼后出现心动过缓或引发其他疾病导致心动过缓的发生；克唑替尼致心动过缓的时间、临床表现、处理及转归等资料相对完整；中文或英文报道的个案报道。

1.2.2 排除标准 使用克唑替尼前已确诊心动过缓；克唑替尼与心动过缓无明确因果关系或发生时间不明确；相关病例资料不完整。

1.3 研究方法

1.3.1 数据提取 由2位研究人员按“1.2”项下标准独立筛选文献，详细阅读文献，提取文中信息，再对信息进行核对，意见不一致时共同讨论解决。

1.3.2 统计学分析 使用Excel软件，设计表格录入文献信息，纳入分析病例的患者年龄、性别、克唑替尼使用原因、用法用量、合并用药、心动过缓发生时间、临床表现、用药前后心率、处理和转归等信息。

1.3.3 药品不良反应关联性评价 参照国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应报告和监测工作手册》[12]中的药品ADR关联性评价标准，将关联性评价结果分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级。严重程度分级分为严重的ADR和一般的ADR。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过关键词共检索到212篇文献，根据纳入和排除标准进行文献筛选，最终纳入文献8篇[4-11]，提取病例10例。8篇文献均为英文文献，其中5篇(5例病例)为中国发表的英文文献。文献发表时间为2011年12月至2022年4月。

2.2 患者一般资料 10例患者中，男5例，女5例。患者年龄范围为32～91岁，中位年龄63.5岁，平均年龄(60.9±17.5)岁。其中，60岁以上老年患者6例。10例患者原患疾病均为非小细胞肺癌，间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性5例，ROS-1基因突变2例，c-MET基因突变2例，1例未描述具体驱动基因类型。患者基本情况见表1。

2.3 克唑替尼用药情况 10例病例中，有9例说明了克唑替尼的用法用量，均符合药品说明书规定用量，1例具体用量不详。9例患者的克唑替尼用量均为250 mg,po,bid，其中1例因出现3级恶心减至200 mg,po,bid。

7例患者存在联合用药，3例患者未注明是否联合用药。联用药品包括胃复安、泮托拉唑、非洛地平、比索洛尔、华法林、维达列汀、格列齐特、坎地沙坦等。见表1。

2.4 ADR发生时间及临床表现 克唑替尼致心动过缓的平均时间为(5.5±7.0)个月，最短时间为用药后2 d，最长时间为用药后21个月，中位时间为2.5个月。7例患者使用克唑替尼后4个月内发生心动过缓，其中，5例患者在用药2个月内发生心动过缓。

8例患者记录了用药前心率水平，为64～99次/min，中位心率为84.5次/min，平均心率为(81.0±13.1)次/min。10例患者用药后心率均降至60次/min以下，其中6例患者心率降至45次/min以下，最低降至24次/min。5例患者出现心动过缓伴随症状，包括呕吐、头晕眼花、无法直立行走、短暂昏厥、疲劳等。5例患者心电图伴随其他异常，包括QT间期延长、R-R间期延长、室性心律、室颤、短暂窦性停博、交界性逸搏、房性早搏、房室传导阻滞。见表2。

表1 患者基本情况和用药情况

2.5 ADR关联性评价结果及严重程度分级 本文纳入的10例ADR病例中，1例关联性评价结果为肯定，3例为很可能，6例因未停用克唑替尼或合并其他可能致心动过缓的药物，关联性评价结果为可能，ADR与药品的关联性较强。10例患者中，7例ADR均导致住院或住院时间延长，为严重的ADR。

表2 ADR发生时间及主要临床表现

2.6 ADR的处理与转归 10例患者中，5例患者在出现心动过缓后停用了克唑替尼，其中4例出现心动过缓伴随症状。经对症处理后，患者心率和伴随症状均恢复，恢复时间为9～15 d。

在5例停用克唑替尼的患者中，4例在心率升至60次/min以上和伴随症状改善后，再次使用克唑替尼，克唑替尼用量较前有所减少，其中3例从250 mg bid分别减量至200 mg bid、250 mg qd和250 mg q16h；1例从200 mg bid减量至200 mg qd。另外1例停用克唑替尼的患者，再次加用克唑替尼后，心率仍降低，后换用阿来替尼。

在5例未停用克唑替尼的患者中，3例无伴随症状，未予以特殊处理，未减量克唑替尼；1例患者在出现心动过缓后，植入心脏起搏器，使心率维持在60次/min以上，未予以停用或减量使用克唑替尼；另1例未停用克唑替尼的患者，在评估抗肿瘤效果和心动过缓不良反应后，克唑替尼减量至250 mg bid隔日服用，患者心动过缓伴随症状缓解，心率维持在65次/min左右。见表3。

表3 ADR的处理与转归

3 讨论

3.1 克唑替尼致心动过缓的主要特点 本文纳入的病例显示，克唑替尼致心动过缓多发生于中老年患者，不同性别或驱动基因类型无明显差异，但由于本文例数较少，尚需纳入更多例数的研究进一步证实。基于PROFILE 1014(n=340)和1007(n=343)两项研究，FDA说明书中指出，克唑替尼引起心动过缓的发生率为5%～14%[13]。结合纳入患者的用药情况，推测在正常用法用量下，克唑替尼致心动过缓的具体发生时间没有规律，可能发生在用药后数天，也可能发生在用药后数月。对于出现心动过缓后是否继续用药或调整药物剂量，需要结合患者情况具体分析[14]。如本文纳入的1例ALK阳性，的非小细胞肺癌患者，在使用克唑替尼2周后，心率由用药前84次/min降至43次/min，考虑患者无伴随症状，未予减量[8]。而纳入的另1例ALK阳性的肺腺癌患者，在使用克唑替尼4个月后，心率由用药前85次/min降至34次/min，且患者有伴随症状，予以停用克唑替尼11 d后，症状消失，而后减量至250 mg qd[6]。因此，针对克唑替尼引起心动过缓的不同情况，需要结合患者症状、心动过缓程度以及患者意愿，综合评估后，给予个体化的给药方案调整。

3.2 克唑替尼致心动过缓的可能机制及危险因素 关于克唑替尼引起心动过缓的机制目前尚不明确，有学者认为可能与阻断钠离子通道和L-型钙离子通道有关，这也使得克唑替尼对心脏的影响可能是变时性的(影响窦房结)或传导性的(影响房室结)，而不是变力性的[15]。有文献报道，克唑替尼引起心动过缓与药物浓度相关，当克唑替尼的血药浓度增加100 ng/ml时，心率平均降低2.5次/min。临床研究发现，90%使用克唑替尼的患者均会出现1次心率降低>10次/min[16]。

克唑替尼引起心动过缓与肿瘤治疗效果之间存在一定的关联性。研究结果表明，出现心动过缓的患者较未出现心动过缓的患者，克唑替尼治疗反应率更高，肿瘤缩小体积更大[16]，即良好的治疗效果在一定程度上可能增加了患者使用克唑替尼期间出现心动过缓的可能性。其次，有些影响因素也与克唑替尼引起心动过缓相关。其中，一项纳入1 053例患者的回顾性分析显示，使用克唑替尼前心率<70次/min的患者，其发生心动过缓的风险是心率>70次/min患者的5倍[17]。此外，合并用药或食物也会影响克唑替尼相关心动过缓的发生。一类是与克唑替尼存在药物相互作用的药物或食物，如克唑替尼主要代谢酶CYP3A4的强抑制剂(伊曲康唑、伏立康唑、葡萄柚等)；而另一类便是自身会引起心动过缓的药物，如β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂以及地高辛等[18]。因此，在开始克唑替尼治疗前，需要对患者合并用药进行综合评估，尽量避免合用可能导致或加重心动过缓的药物。

4 小结

目前，克唑替尼在临床应用中积累的不良反应数据有限，使用一段时间后出现有症状的心动过缓相关报道较少，易被忽视，临床有必要重视此类ADR。老年患者、基础心率<70次/min的患者、合并使用其他可能导致心动过缓药物的患者，在使用克唑替尼期间需做好心率的监测，若出现心率减慢，需全面评估患者心动过缓严重程度、患者症状以及患者治疗意愿，综合权衡利弊，制定个体化药物调整方案。