国内兽药新剂型及生产技术应用现状

邱 月， 阮景欣， 张向荣， 刘 颖， 李欣南*

（1.辽宁省检验检测认证中心，辽宁沈阳 110016；2.沈阳药科大学，辽宁沈阳 110015）

近年来，随着科技的飞速发展和不同学科的交叉融合，医药领域涌现出大量的新技术、新产品，药物制剂学也得到了长足的发展与自我完善。其中，新药物制剂的研究已在药剂领域逐渐显示出越来越重要的地位（张海霞等，2015）。药物制剂作为药学研究领域的重要成员，纵观其发展历史，主要有五个发展阶段，即传统剂型，常规剂型，缓、控释剂型，靶向剂型，最后是时间定时释药剂型（王沪凯，2013）。药物制剂新技术与新剂型的开发对于更好的治疗疾病、降低能源消耗、减少药物的副作用，减轻病人痛苦等具有重要意义（管大平等，2017）。

如今，飞速发展的兽药产业对于健康、稳定、高质量的畜牧业具有重要的作用（陈恩保等，2015）。但值得关注的是，我国兽药行业的发展仍然存在一些不足之处，比如技术创新不够，尤其是在兽药剂型方面，常规的剂型不仅药效不是很好，而且作用时间短，毒副作用大，所以研发与丰富兽药剂型来提高药效，并且降低药物的毒害作用都是十分迫切的。

在传统观念中，人们往往认为药物的疗效是由“化学结构”所决定的，但是剂型的出现将人们的视野带到了一个新天地。它可以调节药物作用的速度，改变药物作用的性质，且不同的剂型在降低或消除药物的毒副作用方面有着不同的效果，此外，有些剂型还有定位靶向作用。因此，研制兽药新剂型与应用制剂新技术是我国兽药未来发展的主要方向，本文就近年来国内兽药剂型的现状和未来发展作一综述，以期为兽药剂型的进一步开发利用提供参考。

1 我国兽药制剂的现状

我国兽药制剂研究起步较晚，整体受兽药产业和动物独特性制约发展较缓慢。据统计2020版《中国兽药典》收载1621个品种，涵盖剂型18个，新增1个内服糊剂，品种仍以兽用特色剂型为主，如粉剂、散剂、预混剂、可溶性粉剂、注射液、外用液体制剂等。其中化药制剂产品以抗微生物药和抗寄生虫药为主，化药剂型单一，以粉散剂为主，针剂、口服液和片剂次之。而一些特殊剂型，如靶向制剂、透皮吸收制剂则十分稀少。目前，国内兽用原料药与制剂的比例为1：2～1：3，而国外则为1∶5～1∶7，这也充分证明我国在兽药剂型开发领域具有较大的发展空间。相比之下我国中兽药制剂发展迅速，产品以抗菌抗炎、消食开胃及保健等为主，中药剂型以散剂为主（刘月月等，2020）。2020年版《中国兽药典》收载的中兽药散剂共140种，占整体中兽药制剂的66.3%。其次依次为酊剂、口服液、膏剂、注射液、颗粒剂等，其中丸剂仅1种。由此可见，兽药剂型种类较少，类型相对集中，是当前我国兽药剂型的主要特征。

兽药生产企业注重工艺研究，改进原有产品生产技术的同时也涌现了不少新技术和新工艺。如企业在生产中考虑了原料药晶型、粒度等物理性质变化对药效的影响，改进生产工艺；引入流化床制粒技术，取代传统湿法造粒技术；将喷雾干燥技术与流化床制粒技术结合为一体，开发出新型喷雾干燥制粒技术；微晶工艺增加其溶解度、溶解速度及表面积，提高活性成分的生物利用度，选择优势型态加以运用。随着生产工艺与技术的不断改进与提高，新设备、新包材和新佐剂的应用也逐步扩展，如无菌生产中引用了隔离技术、吹灌封技术，自动化灭菌大容量注射液的容器从玻璃瓶到非PVC多层共挤膜的袋装，到塑料瓶吹制灌封一体机的塑瓶装等。

截至2020年底，全国共有兽药生产企业1665家，随着兽药GMP、兽药GSP等法律法规的实施，兽药的生产逐步规范，整体水平正在提高，产品质量大幅度提高，产值、销售额逐年增长。尤其是在国家减抗、替抗政策的驱动下，中兽药产业得到了迅速发展。我国中兽药行业起步于20世纪70年代，随着医药产业的发展，中兽药新制剂、新产品的研究开发在不断增强。据统计2015年版《中国兽药典》新增中药材和成方制剂9种，而2020年版新增中药材和成方制剂31种，可见中兽药新制剂、新产品的研究开发在不断增强（杨军等，2021）。2020年农业农村部印发的《关于促进兽药产业健康发展的指导意见》，也提出要加大传统中兽药传承和现代中兽药创新研究力度，该政策将进一步推进新兽药的申报及推广，发展中兽药是产业发展大势所趋。

2 兽药新剂型

当前，国内外研究人员与专家学者对于药剂学的研究主要侧重于缓释长效制剂、靶向给药制剂、皮肤给药制剂、喷雾制剂、黏膜给药制剂等。在之前的研究背景下，结合国内外生产技术，本文主要对以下几种兽药新剂型进行了综述，为解决我国目前在兽药剂型方面所存在的问题提供参考。

2.1 缓、控释制剂 缓释制剂是指在给药后，药物能在体内长时间持续地进行一级速率的释放，从而起到长效的作用。一般给药途径包括舌下、肌肉、口服等，主要是针对半衰期较短的药物。保持恒定的释放速率是缓释的原理，因此，在进行药物释放的过程中要保证消除速率常数大于吸收速率，这能使药物的作用时间大大延长，从而能更少、更方便、更好地进行给药。尿素是一种便宜的非蛋白氮，将其添加到饲料中可提高饲料的转化率和碳水化合物分解效率（Ding等，2015），但是过量的尿素氮会造成一定的氨浪费，严重时甚至会引起氨中毒，从而影响反刍动物的身体健康。Zhang等（2018）探讨了在日粮中添加缓释尿素对荷斯坦小母牛身体机能以及生理状况的影响。最终发现，1.5%的缓释尿素补充水平的血清尿素氮浓度低于对照组，对瘤胃发酵和犊牛的健康状况没有负面影响。

控释制剂是指药物进入体内后，不会随意地进行释放，而是在特定的时间内以零级或接近零级速率进行释放，长时间保证血药浓度的有效性。口腔崩解片是常见的控释剂型，它们与唾液接触后会被分解，因此减少了对药片的咀嚼或带液体服 用 药 片 的 步 骤 （Thombre等，2019；Fellow，2010）。Horwitz等（2011）开发和评估了一种用于单剂量治疗山羊等大型反刍动物的阿莫西林控释皮下埋植剂，体外释放表明，在96 h内，恒速释放约40%的阿莫西林。同时，在山羊体内研究中，8 h内血清浓度约为0.4 mg/L，且能保持在6 d以上。

当前，大多数的兽用缓、控释制剂在提升动物的生长性能、防治畜禽寄生虫病等方面发挥着重要的作用（朱怀远等，2013）。针对缓、控释制剂的特点，主要的生产技术主要有包衣、微囊化、胃滞留、渗透泵技术等。

2.1.1 包衣技术 包衣技术是把已经制备好的包衣材料通过理化手段将其均匀地涂抹在药物的表面，来进一步达到对药物有效包裹的方法。主要有湿法包衣和干法包衣。湿法包衣主要包括溶剂包衣和水性包衣。溶剂包衣技术是将挥发性溶剂与包衣材料及辅料进行混合后，将其喷涂在药剂表面，一段时间后，由于有机溶剂的挥发会使单个粒子相互聚集，最终形成包衣膜包裹在药剂表面（Siepmann等，2013）。由于溶剂包衣有机溶剂的使用会对企业本身以及环境造成一定的影响与危害，同时水性包衣的生产成本高，不能对水敏性药物进行包合，因此湿法包衣技术在生产应用上受到了一定的限制。干法包衣技术具有湿法包衣技术所没有的优势，其能改善包衣效率，减少环境污染，降低企业成本。干粉包衣、超临界包衣、光固化包衣等包衣技术均属于干法包衣技术，应用较为广泛的是静电干粉包衣技术（Qiao等，2010）。Yang等（2018）通过静电喷枪将粉末喷涂到渗透给药系统表面，然后进行固化使电沉积的颗粒形成均匀的半透膜，最终对模拟药物进行扫描电镜结果发现，模拟药物的释放曲线均达到了零级释放动力学，提高了药物的稳定性。Yang等（2018）比较了静电干粉涂层和浸渍涂层在涂层胶囊上的应用，结果发现，静电干粉涂层法包衣胶囊优于浸渍涂层法包衣胶囊，且生产效率高，稳定性好。尹烨华等（2011）将泡腾包衣技术运用到恩诺沙星中，将恩若沙星进行包衣处理，掩盖了恩诺沙星的不良口味，提高了其感官品质。固体剂型包衣技术的应用改善了药物的生物药剂学性质，提高了药物稳定性，弥补了一些药物本身所具有的一些理化缺陷。由此可见，包衣膜技术在缓、控释制剂方面的应用是今后药剂学研究中的一个重要发展方向。

2.1.2 微囊化技术 微囊化技术是指将不同物理状态的药物利用一层亲水性薄膜将其包裹在微囊里，使得其中的生物大分子不能逸出，最终形成粒径为1～250μm微型胶囊的技术。该技术在解决生物利用度方面具有广阔的发展前景。用微囊化技术制备多肽、蛋白质药物可注射微球是生物技术药物推广、应用十分重要的方向。研究发现，可注射微球剂在延长给药时间、改善局部刺激等方面具有比埋植剂更好的效果（柴晖丽等，2014）。微囊化后的药物能够改变药物的物理性状，如将液态药物固态化，能够掩盖药物的苦味以及其他不良风味，提升药物的稳定性，同时可制成靶制剂，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性。此外，微囊化技术还能对胰岛、血红蛋白、动植物细胞等具有生物活性的物质进行包覆，具有很好的生物相容性和稳定性。Xu等（2020）对单次和多次给药后伊维菌素预混剂和伊维菌素微球在猪体内的药动学进行了比较。结果表明，与预混组相比，微囊组的浓度曲线下的 面 积 从 （1129.76±245.62）Hr ng/mL提 高 到（1607.33±343.35）Hr ng/mL，相对生物利用度平均提高17.53%。多次给药也表明，注射伊维菌素微球的猪能获得更高的最低稳态浓度和更长的维持时间。Zhang等（2017）采用乳化化学交联法制备了头孢喹啉硫酸盐明胶微球（CEF-GMS），体外释药研究表明，在释放介质中，CEF-GMS极大的延长了头孢喹啉的释放时间，同时对注射了CEFGMS或硫酸头孢喹酮类注射液的猪进行了药代动力学特性评价，最终，CEF-GMS的消除半衰期几乎是硫酸头孢喹酮类注射液的10倍。

2.1.3 胃滞留技术 胃滞留技术能延长药物在胃内的滞留时间、增加药物在胃肠道的吸收、减少给药次数、增加患者的耐受性、提高临床疗效，是一种理想的给药技术（霍涛涛等，2017）。胃滞留剂型可以解决并优化β-内酰胺抗菌素在兽药中的使用。这种剂型被设计用于在胃中保留较长时间，允许药物在上消化道继续释放。目前国内所拥有的胃滞留制剂主要包括呋喃唑酮胃内滞留片、瑞贝克等（吴天一等，2020）。胃滞留技术可以通过多种机制实现，如漂浮、黏连、自动力调节、解折叠和溶胀（张纯刚等，2020）。漂浮型胃滞留给药系统密度低，口服后在胃中呈漂浮状态，能够延长药物的停留时间。Deol等（2015）为改善芝麻酚在口服给药时存在广泛的组织分布和局部胃刺激问题，将其制成多单位胃固位漂浮珠，降低了释药速率和体内清除率。黏连型胃滞留给药系统能够使药物在胃局部发挥作用。Pawar等（2015）以离子凝胶技术为基础，制备了海藻酸钠胃固位微珠，并对其处方进行了优化，最终发现半乳甘露聚糖与海藻酸钠合用具有缓释作用。膨胀型胃滞留给药系统（塞子型系统）主要有两种类型：溶胀型和展开型。El-Zahaby等（2014）利用原位凝胶所形成的聚合物（结冷胶、海藻酸钠、果胶和黄原胶）制备了左氧氟沙星塞式增容片（LVF），研究了左氧氟沙星溶胀型胃滞留给药系统的给药特性，最终在LVF、黄原胶以及两者的物理混合物的红外光谱和DSC热谱中发现，药物与聚合物之间没有相互作用，从而证实了药物的稳定性。同时，有人研究了一种控释膨胀型胃滞留剂型的兽药，其设计目的是为了在较长时间内提供所需的最佳PK-PD剖面，而被称为缓释膨胀片（Horwitz等，2010）。

2.1.4 渗透泵技术 在渗透压系统中，主要有片芯、片衣和衣膜细孔三种结构。其中，片芯由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料组成，片衣为水不溶性聚合物，具有半透膜作用，该膜只允许水通过而不允许药物通过。当渗透泵片与水接触后，水会透过半透膜进入到片芯中，然后将片芯中的药物溶解成饱和溶液，当膜内渗透压高于膜外渗透压时，药物饱和溶液就会在高渗透压的作用下缓慢地从衣膜细孔中流出，待片芯内的药物溶解殆尽后，释药速率即会以抛物线状态减小到零（冀慧雁等，2018）。渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成，主要有两种类型：单层渗透泵片和双层渗透泵片（章靖芳等，2017）。单层渗透泵片相对比较简单，仅适用于水中溶解的药物，而双室渗透泵片主要用于极易溶解或溶性小的药物（李江等，2014）。目前，渗透泵制剂受到越来越多研究人员的关注，主要是因为其具有很多的优点，如能均匀恒速地释放不同溶解度的药物、释药速率与pH无关、体内外相关性好等。该制剂主要适用于一些具有代谢类疾病、心血管疾病和神经类疾病的患者（张婧等，2013）。杜利月等（2018）分别制备了冬凌草甲素单双层渗透泵片以期改善其溶解度差等问题，体外释药结果发现，两种渗透泵片的最优处方释放结果均符合零级释药模型，从而实现了对药物的缓慢释放。祝玲等（2019）对普瑞巴林进行了微孔渗透泵设计，释药动力学研究结果表明，该渗透泵片的释放曲线与零级方程高度拟合，在提高药物的安全性等方面具有很好的应用价值。

2.2 靶向制剂 靶向制剂是指药物在载体的作用下，会选择性地对病变部位进行高浓度释药的给药系统，也称之为靶向给药系统。靶向制剂所作用的部位为靶部位，在靶区范围内，靶向制剂会数百倍地提高药物浓度，并且长时间地在该部位进行给药，从而使药物达到最佳的治疗效果。定位、浓集、控释及无毒可生物降解是成功的靶部位所要具备的四个因素。之前的研究中，兽用靶向制剂主要用于治疗动物网状内皮系统性疾病，亢继俊等（2010）对其进行了归纳总结。近几年，随着人们对靶向制剂理论更全面的理解，国内外对于兽用靶向制剂的研究也越来越深入。李雯雯等（2019）对患有传染性腹膜炎的猫使用3C类蛋白酶（3CLpro）靶向抑制剂进行治疗，在8周的用药治疗过程中，猫体温逐渐趋于正常，炎症反应也得到了有效的控制。曾振灵等（2009）对肺靶向恩若沙星微球的安全性进行了评价，结果发现，当静注的半数致死量为189.73 mg/kg时，试验动物反应良好，体表正常且无过敏现象。由此可见，靶向制剂在治疗动物疾病方面具有极大的优势，在日后的研究，利用靶向原理去开发合适的兽用靶向制剂对于治疗动物疾病是十分必要的，这也将推动兽药靶向制剂迈向新台阶。

2.3 经皮给药制剂 经皮给药系统是药物通过皮肤的渗透作用发挥全身或局部作用的给药方法，这种给药方案避免了肝脏的首过效应，从而提高了药物的治疗效果，可以代替传统的口服或者注射疗法的给药方法，给药效果好（Wiedersberg等，2014）。

目前，在兽药领域，大多数透皮贴剂主要用于动物的消肿止痛和止吐（曹允等，2016）。芬太尼是一种阿片受体激动剂，透皮贴剂芬太尼对于动物有着很好的镇痛效果。Burke（2017）和Lovasz（2017）等分别对芬太尼经皮给药山羊以及羊驼的药动学进行了评价，采用液相色谱-质谱法测定血浆浓度结果发现，山羊血浆最大平均芬太尼浓度为1.84 ng/mL，羊驼血浆芬太尼最大浓度为1.20 ng/mL，且都能长时间的发挥药效，减少了给药次数和给药剂量。日后，透皮贴剂芬太尼将会成为动物疼痛管理的一个有吸引力的选择。同时，Kleinhenz（2016）等对犊牛进行氟尼新经皮给药的研究表明，氟尼新经皮给药后的半衰期更长，给药速度更快，这表明氟尼新经皮给药可能是一种有前途的农场动物给药途径。综上所述，经皮给药制剂在兽药剂型中的应用前景十分广阔。

2.4 纳米制剂 纳米制剂，又称纳米药物传递系统，是指将药物包裹在固定的载体中，制成纳米尺寸范围内的微粒，然后通过不同的技术手段所制得的不同剂型的药剂，主要有纳米乳、纳米粒、纳米囊、纳米球和脂质体等，应用广泛。相比于药物的普通制备技术来说，药物的纳米技术极大的提升了水溶性差药物的治疗效果，同时对病灶部位更有针对性，减少了对机体内重要器官的伤害性。

目前，纳米制剂药物在兽药学方面的应用受到了越来越多研究人员的关注和重视。替米考星是良好的用于治疗畜禽感染性疾病的兽药产品，但传统剂型味道苦、分散性差，所以应用有一定的局限性。如今，随着科学技术的不断发展，替米考星的新剂型也在不断的完善，主要的新剂型包括纳米乳、脂质体等（汪燕等，2019），在改善药物的稳定性方面具有很好的使用价值。鲍光明等（2019）通过纳米技术对用于治疗畜禽肠道感染的乙酰甲喹进行了掩味试验，在对该纳米制剂进行体外释放的研究结果发现，乙酰甲喹纳米药物在5 min的模拟唾液试验中的释放率仅为3.9%，由此表明，乙酰甲喹纳米前药具有很好的掩盖药物苦味的性能。Bawaskar等（2015）从植物材料中合成了具有抗菌活性的生物银纳米粒（AgNPs），以开发用于治疗动物皮肤疾病的抗菌产品。研究发现，AgNPs与植物油的联合使用不仅提高了对动物皮肤感染的治疗效果，而且能够解决由许多细菌病原体产生的持续耐药性，在今后将应用于医学中的各种动物接触领域。

2.5 中西复方制剂 中西复方制剂是指将中草药、化学药品以及天然药物两两组合或三者相互组合所制成的一类药物。西药是由一个或几个化合物的单体组成，一般是由化学合成的，作用于特定靶点。种类多，药效快，应用范围广阔是西药所具有的优势，但其往往具有较大的副作用，对于机体有一定不可逆的损伤，且对于一些慢性病无法达到根治的效果。相对于西药来说，中药由于其能作用于多个不同的靶点从而弥补了西药的一些缺点，但是往往作用时间长，起效慢，不利于病程短的疾病的治疗。因此，将中西兽药合理并用能提高疗效，降低毒副反应，减少疗程，节约药物资源，同时符合中医的治疗理念和用药的标准与法则。

目前，日、韩、美等国主要研究的是中药活性成分的提取、药物质量的检测以及制剂所具有的性能等（要瑞丽等，2017）。我国对治疗犬皮肤病的中西复方制剂进行了研究。郭善康（2011）通过中西复方透皮制剂对患有皮肤病的犬进行了治疗，结果发现，对于细菌和真菌感染的犬治愈率高达96%以上，对于螨病的治愈率在87%左右，由此可见，该中西复方制剂能够起到很好的治疗效果。

然而，尽管中西复方制剂具有诸多优势，但是目前由于我国中西药研发平台还不健全，中西兽药复方制剂的国际竞争力相对较弱，同时，在对动物进行给药的过程中缺乏相应的药师对其进行用药指导，容易出现重复用药的现象，对动物本身存在着一定的安全隐患。所以，真正能够应用于动物疾病治疗的中西复方制剂还是很少。在今后的研究中，药物工作者应加强对中西医学理论知识的深入理解，扩大中西兽用复方制剂的开发，提升药物的长期治疗性和药物稳定性，减少炎症反应，推动药剂学的进步与发展。

3 我国兽药制剂存在的问题

我国整体兽药研发投入较少，多数企业不具备研发能力，整体产业水平还比较落后，产业发展存在以下几个问题。第一，我国宠物用药缺口较大。宠物随着年龄的增长，各种年龄相关疾病的发病率逐渐增加（Inoue等，2015），研究发现，其中血栓栓塞疾病是动物死亡和发病的主要原因，对动物的身体健康有着严重的影响 （Blais等，2019）。同时，细菌性感染以及寄生虫感染性疾病在大多数动物体中也越来越常见（Baker等，2019；Poapolathep等，2019）。由于宠物用药的缺乏导致药物滥用现象严重，因此，开发适用于宠物治疗各类疾病的兽药产品是十分必要的。第二，一些兽药对动物本身具有潜在的不良反应。目前使用的兽药剂型，如粉剂、散剂、兽药复方制剂等稳定性差，生物利用度低，往往不能起到很好的治疗效果。因此，应加快兽药剂型改良，在药物剂量、给药途径和给药频率等方面应做出进一步的改善。第三，中兽药制剂产品的质量标准还不够完善，无法保证中兽药产品的质量，阻碍了中兽药产业的标准化及规范化发展。第四，随着中兽药产业的发展以及中草药饲料添加剂的大量使用，推动了中药材种植业的发展，进而也引入了滥用化学肥料及农药等问题，无法保证中药材质量的同时也引入了新的潜在危害。第五，受我国养殖模式所限，我国兽药产品以针对呼吸系统、生殖系统为主，而对于像利胆剂、下泻剂、抗应激等方面还存在短板，此类药物非常少。

4 展望

我国具有较大的兽药市场，根据我国的国情和兽药市场考虑新兽药研发应以提高自主创新能力为重点，其中研发兽药新剂型是不可忽视的一部分，这需要从多个方面进行探索和改进。首先，从战略措施上看，国家应宏观规划要求创新，地方积极配合企业创新发展，营造药品技术创新的环境，为研发兽药新剂型提供条件；其次，从人才教育上看，我国对科研人才应给予足够的重视，积极引进与培养，做好对研发创新人才的储备工作。目前，我国高校和科研院所的大量优秀人才在进行新兽药研发，企业也应该重视优秀人才的培养，提高其对兽药新剂型的创新能力与研发实力，为企业的发展做出努力；最后，从药物本身上看，根据药物的特性，最重要的是对生产技术的选择，除以上描述的技术外，速效技术、3D打印技术以及传统中草药创新技术等许多技术正在研究中，这将在兽药新剂型研发中发挥重要的作用。同时，将多种技术进行整合也是未来药物制剂发展的新途径。

目前，常规剂型兽药的发展已逐渐达到极限，现有常规剂型已经不能满足动物用药的需求，因此，不断创新和发展兽药新剂型是大势所趋，在日后的药剂研究中，探讨不同剂型的药物动力学，提升新剂型的相对生物利用度是必不可少的（Rausch-Derra等，2016）。药物工作者会更加青睐于新剂型的应用与创新，常规剂型也会逐渐被新剂型所取代，兽药新剂型最终会推动兽药领域的进一步创新与发展，从而提升兽药的治疗效果与实用价值。