中老年2型糖尿病患者血清胱抑素C水平与糖尿病相关认知功能障碍的关系▲

李 萍 韦 华

(1 右江民族医学院研究生院，广西百色市 533000；2 右江民族医学院附属医院全科医学科，广西百色市 533000)

我国2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发病率位于全球首位，该病已对国家经济和家庭经济造成极大的影响[1]。糖尿病相关认知功能障碍(diabetes-associated cognitive dysfunction,DACD)是糖尿病的中枢神经系统并发症，可以增加中老年糖尿病患者发生痴呆的风险[2-3]。胱抑素C在脑脊液中浓度较高，在各种神经细胞中均呈高表达，仅由肾脏代谢排出[4]。研究表明，胱抑素C与多种认知障碍密切相关，T2DM患者血清胱抑素C水平高于正常健康人群[5-6]，但血清胱抑素C水平对T2DM患者认知方面的影响目前尚未有明确结论。本研究探讨中老年T2DM患者血清胱抑素C水平与DACD的关系，旨在为早期识别DACD提供简便的血清学筛查工具，为临床DACD防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年3～8月右江民族医学院附属医院收治的130例T2DM患者作为研究对象，纳入标准：(1)年龄45～74岁；(2)符合世界卫生组织1999年制定的糖尿病诊断标准[7]。排除标准：(1)既往1年内有低血糖昏迷或酮症酸中毒昏迷病史者；(2)有中枢神经系统疾病及可能引起认知功能障碍的其他疾病者；(3)临床确诊精神疾病患者；(4)既往1年内有精神类药品滥用、依赖史者；(5)存在影响认知功能测试的严重视听功能损伤或肢体活动障碍等患者；(6)有严重的心肝肺肾等重要器官功能不全等无法配合完成测试者。130例T2DM患者中，男性96例、女性34例，年龄45～74(56.63±7.17)岁，糖尿病病程1 d至20年。本研究已通过右江民族医学院附属医院医学伦理委员会批准，患者及家属均对本研究知情同意。

1.2 分组 于患者入院后第1天采用中文版蒙特利尔认知评估基础量表[8](Montreal Cognitive Assessment-Basic,MoCA-B)评估认知功能，该量表总分为30分，共包括执行功能、语言流畅、定向力、计算、抽象、延迟回忆、视知觉、命名、注意9个认知功能范畴，患者须在15 min内完成量表。为排除文化程度引起的误差，将认知功能障碍定义为[8]：文化程度为无或小学者，MoCA-B评分<19分为认知功能障碍；文化程度为中专、初中、高中者，MoCA-B评分<22分为认知功能障碍；文化程度为大专、大学及以上者，MoCA-B评分<24分为认知功能障碍。根据MoCA-B评分结果将患者分为认知功能正常组62例与DACD组68例。

1.3 观察指标 (1)收集两组患者的年龄、性别、体质指数、糖尿病病程、文化程度等一般资料。(2)采集患者入院 24 h内的空腹静脉血5 mL，置于红色真空采血管，常温下4 000 r/min离心10 min分离血清，应用C702型全自动生化分析仪[罗氏诊断产品(上海)有限公司]检测患者血清胱抑素C(正常参考范围：0.51～1.09 mg/L)、肌酐(正常参考范围：44～106 μmol/L)及尿素(正常参考范围：2.86～8.20 mmol/L)水平。采集患者晨尿10 mL，应用BA400型全自动特定蛋白分析仪[罗氏诊断产品(上海)有限公司]检测患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值(urinary microalbumin-to-creatinine ratio,UmACR)，正常参考范围为 0～2.5。以上指标均由右江民族医学院附属医院检验科严格按照试剂盒使用说明书进行操作。胱抑素C试剂盒购自宁波瑞源生物科技有限公司(批号：2022042201)，肌酐、尿素试剂盒购自罗氏诊断产品(上海)有限公司(批号：61588201、60814901)，UmACR试剂盒购自重庆博士泰生物技术有限公司(批号：4062021003T、0942022001B)。(3)根据入院24 h内的肌酐，计算肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)，男性GFR=(140-年龄)×体重/(0.818×肌酐)，正常参考值范围为 70～120 mL/min；女性GFR=(140-年龄)×体重×0.85/(0.818×肌酐)，正常参考值范围为 70～110 mL/min。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数和四分位间距表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；有序资料的比较采用Mann-WhitneyU检验。采用非条件Logistic回归模型分析T2DM患者发生DACD的危险因素，在α=0.05检验水准下，偏回归系数β>0且OR>1，则认为该因素为本病发生的危险因素；偏回归系数β<0且OR<1，则认为该因素为本病的保护因素。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评估血清胱抑素C水平对中老年T2DM患者发生DACD的诊断价值，曲线下面积≤0.5表示无诊断价值，0.5<曲线下面积≤0.7表示诊断价值较低，0.7<曲线下面积≤0.9表示诊断价值中等，曲线下面积>0.9表示诊断价值较高。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者观察指标的比较 两组患者的年龄、糖尿病病程、血清胱抑素C水平、血清肌酐水平、血清尿素水平、GFR、UmACR比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者观察指标的比较

组别n文化程度(n)无或小学/中专、初中、高中/大专、大学及以上血清胱抑素C(x±s,mg/L)血清肌酐(x±s,μmol/L)血清尿素(x±s,mmol/L)GFR(x±s,mL/min)UmACR[M(P25,P75)]认知功能正常组621/18/24/8/110.95±0.1472.35±16.125.23±1.3592.00±24.640.96(0.60,2.42)DACD组6812/12/25/17/21.16±0.3985.75±44.206.07±2.8174.40±31.841.71(0.70,9.51) χ2/t/z值-1.430-4.010-2.254-2.1393.500-2.350P值0.153<0.0010.0260.0340.0010.019

2.2 中老年T2DM 患者发生DACD的影响因素分析 将中老年T2DM 患者是否发生DACD作为因变量(否=0，是=1)，将2.1中具有统计学意义的指标作为自变量(年龄、血清胱抑素C水平、血清肌酐水平、血清尿素水平、GFR、UmACR以实测值纳入；糖尿病病程<1年=1，1～<6年=2，6～<11年=3，11～<16年=4，16～20年=5)，纳入Logistic回归分析模型。结果显示：年龄、血清胱抑素C水平是中老年T2DM 患者发生DACD的危险因素(均P<0.05)，见表2。

表2 Logistic回归分析

2.3 血清胱抑素C水平对中老年T2DM患者发生DACD的诊断价值 ROC曲线分析结果显示，血清胱抑素C水平诊断中老年T2DM患者发生DACD的曲线下面积为0.654(95%CI：0.559，0.749；P=0.003)，其诊断价值偏低。以约登指数最大值(为0.34)为诊断临界点，血清胱抑素C的最佳截断值为1.05 mg/L，此时其敏感度为 48.5%，特异度为85.5%，阳性预测值为 78.6%，阴性预测值为 60.2%，准确率为 66.2%。见图1。

图1 血清胱抑素C水平诊断中老年T2DM患者发生DACD的ROC曲线

3 讨 论

中老年DACD患者可能较普通老年人更易且更快发生痴呆，DACD的早诊断和早干预有助于提高糖尿病患者的用药依从性，改善糖尿病管理，避免糖尿病相关并发症的发生[9]。尽管认知评估量表可用于筛查 DACD，但目前中国糖尿病患者数量巨大，基层卫生服务机构的临床医生明显不足，且缺乏专业的相关认知量表使用规范培训[10]，使得认知评估量表的广泛应用受到限制，因此亟须寻找筛查DACD的临床指标。近年来胱抑素C在神经退行性病变中的重要作用逐渐受到重视，故本研究就血清胱抑素C水平与DACD的关系进行探讨。

既往研究证实高龄、低受教育水平、长糖尿病病程为DACD发生的高危因素[11-12]。本研究中，两组患者的年龄、糖尿病病程差异均有统计学意义(均P<0.05)，但两组文化程度差异无统计学意义(P>0.05)。分析原因可能是随年龄的增长，大脑神经和血管容易出现器质性及功能性退化，且长期的高血糖水平会使中枢神经系统处于氧化应激状态，引起长期慢性炎症，促使晚期糖基化终末产物的产生并在脑神经及血管中积累，导致DACD发生。另外，本研究采用修订后的认知评估量表MoCA-B进行认知功能评估，且对文化程度引起的测试误差进行校正，因此在本研究中两组患者的文化程度未表现出差异性。

糖尿病肾功能损害已被证实是糖尿病患者认知功能下降的高危因素[6]。研究显示，T2DM患者出现肾功能损害意味着机体微血管系统已明显受损，脑血管也可能已出现血管损伤，并引起血管性认知功能障碍[13]，因此检测肾功能对诊断DACD具有潜在的价值。目前有学者发现，血清胱抑素C参与神经退行性病变的发生和发展，其在诊断DACD上具有优势[14]。在一项前瞻性研究中，研究人员利用8年时间追踪观察了3 030名老年人认知功能的变化情况，以血清胱抑素C中位水平(1 mg/L)进行分组，发现无论是否患有慢性肾脏病，高血清胱抑素C水平组老年人患认知功能障碍的风险是正常血清胱抑素C水平组老年人的两倍，并且可能在7年内发生认知功能下降，提示血清胱抑素C可以作为评估老年人认知功能的标志物[15]。Zhang等[16]分析了357例T2DM患者UmACR、GFR、血清胱抑素C水平与认知功能的关系，在校正了相关混杂因素(年龄和性别等)后发现仅有血清胱抑素C水平与T2DM患者的认知功能障碍发生风险相关，且独立于常规危险因素，如年龄、性别、肌肉质量及饮食等。上述研究结果均表明血清胱抑素C水平与认知功能障碍相关，且可能优于其他肾功能指标对认知功能障碍的评估作用。本研究将血清胱抑素C、血清尿素、血清肌酐、GRF、UmACR 5个肾功能常见指标纳入分析，结果发现两组患者的血清胱抑素C水平、血清肌酐水平、血清尿素水平、GFR、UmACR差异均有统计学意义(均P<0.05)；进一步行Logistic回归分析发现仅血清胱抑素C水平是中老年T2DM患者发生DACD的危险因素(P<0.05)。这提示胱抑素C参与DACD的发生过程。此外，ROC曲线分析结果显示，血清胱抑素C水平对中老年T2DM患者发生DACD具有一定的诊断价值，但其诊断价值偏低，这可能与本研究纳入样本量不足有关。另外，本研究还发现，当血清胱抑素C水平为1.05 mg/L时其约登指数最大，这与Cui等[17]的研究结果相近(1.11 mg/L)，但是在T2DM患者和普通人群中血清胱抑素C评估认知功能障碍的临界值是否存在差异需要进一步研究证实。

综上所述，血清胱抑素C水平是中老年T2DM患者发生DACD的危险因素之一，对早期DACD具有一定的诊断价值，且以血清胱抑素C水平≥1.05 mg/L为临界值时诊断DACD的正确率最高。血清胱抑素C水平检测方便，价格便宜，在基层社区卫生服务中心也可开展检查，因此具有较高的研究及应用价值。但本研究纳入对象特殊且有限，未来还需要进行更大样本量的研究进一步证实本研究结论。