高电压和标准电压脉冲射频治疗带状疱疹相关性疼痛的有效性和安全性：随机对照试验的荟萃分析 *

李良文 王小嘉 郑碧鑫 宋 莉

（四川大学华西医院疼痛科，成都 610041）

带状疱疹相关性疼痛 (zoster-associated pain, ZAP)包括带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 急性期疼痛和带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)[1]。HZ是由水痘-带状疱疹病毒侵犯神经、皮肤所引起的疾病，病人往往伴有皮损及剧烈疼痛，老年人和免疫力低下者易患。PHN 是HZ 最常见和最严重的并发症[2]，既往研究显示有30%的HZ 病人可能演变为PHN，尤其是老年病人更容易罹患PHN[3]。ZAP 往往疼痛剧烈，严重影响病人身体机能和生活质量，且PHN 还可导致病人出现睡眠障碍和焦虑、抑郁等，更有甚者有自杀倾向。欧洲神经病学会联盟、美国神经病学会、国际疼痛学会以及带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识中均推荐普瑞巴林、加巴喷丁、三环类抗抑郁药以及5%利多卡因贴剂作为ZAP 的一线用药，但是由于药物治疗的有效性有限，ZAP 病人往往还需要联合非药物治疗。脉冲射频 (pulsed radiofrequency, PRF) 治疗作为一种神经调控技术已广泛用于ZAP 的治疗。目前临床使用的标准PRF 的参数设置为：电压45 V、频率2 Hz、电流持续时间20 ms、间歇期480 ms，治疗时间120 s，同时电极尖端温度保持在42℃。近年来有研究显示：可以通过提高PRF 的电压（65 V、70 V 或者病人能耐受的最大电压）来改善病人的镇痛效果[4～6]。但是对于不同高电压PRF 治疗ZAP 的有效性和不良反应尚缺乏相关研究，也尚缺乏高电压参数设定的统一标准。因此，本研究旨在全面收集国内和国外已发表的比较高电压PRF 与标准电压PRF 治疗ZAP 疗效的随机对照试验 (randomized controlled trial, RCT)，采用荟萃分析的方法对其有效性和安全性进行系统性评价，为临床实践提供理论依据。

方 法

1.写作原则和注册

本研究参照系统评价和荟萃分析优先报告条目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA) 完成，并在PROSPERO 注册（注册号：CRD42022335945）。

2. 检索策略

检索来源：对Cochrane Library、Web Of Science、PubMed、Embase、中国国家知识网络基础设施数据库 (CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献服务系统 (Sinomed)、维普数据库等8 个数据库进行全面检索，以获取比较高电压与标准电压PRF 治疗ZAP 的随机对照试验研究。检索时限为建库至2022 年6 月，未设置语言限制。英文检索词包括："High-voltage" "Herpes Zoster" "Neuralgia, Postherpetic" "Herpes Zoster-associated Neuralgia" "Pulsed Radio Frequency Treatment" "Pulsed Radiofrequency""Randomized Controlled Trial"等。中文检索词包括：“高电压”“带状疱疹”“带状疱疹后神经痛”“脉冲射频治疗”“脉冲射频”“随机对照试验”等，将主题词和自由词按照布尔逻辑运算符号进行逻辑组配检索。

纳入标准：①研究类型：随机对照试验，无论有无盲法；②研究对象：诊断为ZAP 的病人，包括带状疱疹急性期疼痛 (acute zoster-associated pain,AZP) 和PHN 病人。AZP 为带状疱疹发病后至皮损愈合期间的疼痛[7]；PHN 为带状疱疹皮疹愈合后持续1 个月及以上的疼痛[8]；③疼痛严重程度：病人术前视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分（0 分为无痛，10 分为最剧烈疼痛）或数字评分法 (numerical rating scale, NRS) 评分≥4 分；④干预措施：对照组干预措施为标准电压 (45 V) PRF 治疗；试验组干预措施为高电压(> 45 V) PRF 治疗；⑤结局指标：主要结局指标为VAS 评分或NRS 评分评估疼痛改善的效果；次要结局指标为匹兹堡睡眠质量指数 (Pittsburgh sleep quality index, PSQI) 评估病人睡眠质量改善情况。安全指标为不良反应或者不良事件发生率。

排除标准：①非随机对照试验、病例分析、综述性的文献、回顾性研究、护理性文献和动物实验；②研究目的为非观察干预方法（高电压脉冲射频治疗）的有效性和安全性；③干预措施：对照组为药物保守治疗组、神经阻滞组、假手术组、非标准电压脉冲射频组等；试验组同时观察高电压和温度两个参数者；④文献数据缺失或文献不能提取所需有效数据。

3.文献筛选和资料提取

去除重复的文献后，由两位独立研究者通过阅读文章题目及摘要，排除与本研究无关的文献，将可能纳入的文献下载并进行全文阅读，最终确定纳入本研究的文献。若对文献纳入存在分歧，则对文献全文内容再次进行商议至意见统一，若仍存在分歧，则由第三位研究者进行裁定。

两位独立的研究人员使用标准的数据提取表从纳入文献中提取数据。提取内容包括：纳入研究发表的时间和作者、纳入研究对象的基本临床特征、试验组和对照组的参数设置、结局指标、不良反应或不良事件等。若对数据提取存在分歧，则对提取内容再次进行讨论至意见统一，若仍存在分歧，则由第三位研究者进行裁定。

4.文献质量评价

两位独立的研究人员使用Cochrane 协作网偏倚风险工具对纳入RCT 文献进行文章质量评价。Cochrane 偏倚风险主要评价内容包括：研究者及受试者盲法、研究结局盲法、随机序列生成、分配方案隐藏、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚等。评价结果包括：低偏倚风险 (low risk)、偏倚风险不清楚 (unclear risk) 和高偏倚风险(high risk)。同样若两位研究者对质量评价的结果不一致，则由第三位研究者裁定。

5.统计学分析

采用RevMan 软件（版本5.4.1, Cochrane 协作）进行数据分析。疼痛评分（VAS 或NRS）和PSQI为连续性变量采用均数差 (Mean Difference,MD) 表示，不良反应发生率为二分类变量采用相对危险度 (Relative Ratios,RR) 表示，使用95%可信区间 (Confidence Interval,CI) 统计评估的结果，P< 0.05 为差异有统计学意义。采用卡方检验对研究结果进行异质性检验，检验水准P= 0.1。若P≤0.1 或I2> 50%表明数据间存在明显的异质性，则采用随机效应模型(random effects model) 进行分析；相反，若P> 0.1或I2≤50%表明异质性不明显或无异质性，则采用固定效应模型 (fixed effects model)[9]进行分析。

6. 敏感性分析和亚组分析

敏感性分析是通过逐篇排除法，评估统计结果是否稳定。亚组分析按照干预措施PRF 治疗时脉冲射频时间（240 s 和 > 240 s）和脉冲射频电压（具体电压和以病人能耐受的最大电压），研究对象按照病程（AZP 组和PHN 组）进行，以期能寻到研究间异质性来源。

结 果

1.文献检索结果

根据制订的检索策略，本次检索到相关文献共69 篇，使用Endnote 筛选排除重复文献37 篇，根据纳入和排除标准，在阅读文章标题和摘要后再次筛除文献18 篇，对剩余14 篇文献进行全文阅读，最终纳入10 篇RCT 研究，病人601 例。英文发表3 篇，中文发表5 篇，中文学位论文2 篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig. 1 Flow chart of the literature screening for Meta-analysis

2.纳入研究的基本特征

纳入的10 篇RCT 文献[5,6,10～17]发表日期为2016年至2021 年，共纳入601 例ZAP 病人。纳入的研究中有7 篇[6,10～15]关于PHN，3 篇[5,16,17]关于AZP；有4 篇研究中的高电压组为具体电压值，其中3 篇为65 V[6,10,16]，1 篇为70 V[17]，其余6 篇研究的高电压组为病人能耐受的最大电压，标准电压组均为射频仪自动设置的脉冲射频调节模式电压45 V。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征表Table 1 Basic characteristics of included studies

3.文献质量评价

纳入的10 项RCT 中有6 项[10,12,13,15～17]提到随机分组方法，评价为低偏倚风险，1 项[14]研究提及随机分组方法为按就诊顺序分配，评价为高偏倚风险，3 项[5,6,11]仅提及随机分组，未提及具体随机分组方法，评价为偏倚风险不清楚。4 项[10,15～17]研究报告了随机隐藏方法，评价为低偏倚风险，余下6项研究未报告随机隐藏方法，评价为偏倚风险不清楚。4 项[10,15～17]研究采用了参与者和观察者双盲法，评价为低偏倚风险，2 项[5,6]研究观察者采用盲法，评价为低偏倚风险，但参与者和操作者未提及，评价为偏倚风险不清楚，4 项[11～14]研究未提及参与者和观察者是否采用盲法，评价为偏倚风险不清楚。纳入的全部研究均无不完整结局及选择性报告，故而评价为低偏倚风险。纳入文献的偏倚风险评价见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价Fig. 2 Risk of bias assessment of included studies

4. 荟萃分析结果

（1）疗效评价：所纳入10 项RCT 研究的主要结局指标均选择VAS 或NRS 评分。其中9 项研究均为标准电压组和高电压组两组比较。有一项研究[17]含有三个分组：标准电压组、高电压240 秒组、高电压900 秒组，符合分析要求，提取对照组数据时，将对照组样本量均分后，再分别与高电压240 秒组和高电压900 秒组比较。

所有纳入的研究均报道了病人治疗后7 天的VAS 或NRS 评分，对其进行荟萃分析，各研究间异质性有明显差异 (P= 0.003,I2= 63%)，采用随机效应模型。荟萃分析结果显示：高电压PRF 组治疗ZAP 后7 天病人的疼痛评分低于标准电压PRF 组[MD= -0.95, 95%CI(-1.22, -0.68),P< 0.00001)]。进一步对PRF 时程和电压参数进行亚组分析，两类亚组间病人疼痛缓解程度差异无统计学意义。最后根据纳入病人的病程进行亚组分析，分为两组：AZP组和PHN 组。荟萃分析结果显示：AZP 病人疼痛缓解程度优于PHN 病人（P= 0.003，见表2）。

所有纳入的研究均报道了治疗后30 天病人的VAS 或NRS 评分，对其进行荟萃分析，各研究间异质性有明显差异(P= 0.03,I2= 50%)，采用随机效应模型。荟萃分析结果示：高电压PRF 组治疗ZAP 后30 天病人的疼痛评分低于标准电压PRF 组[MD= -0.92, 95%CI(-1.16, -0.68),P< 0.00001)]。进一步对PRF 时程，电压参数进行亚组分析，各类亚组之间病人疼痛缓解程度差异无统计学意义。最后根据纳入病人的病程进行亚组分析，分为两组：AZP 组和PHN 组。荟萃分析结果显示：AZP 病人疼痛缓解程度优于PHN 病人（P= 0.02，见表2）。

表2 高电压和标准电压PRF 治疗ZAP 术后各时段VAS 评分的 荟萃分析结果Table 2 Meta-analysis of VAS at various periods after high-voltage PRF and standard-voltage PRF treatment of ZAP

10 项研究中有9 项[5,6,10～16]报道了治疗后90 天的VAS 或NRS 评分，对其进行荟萃分析。各研究间的异质性无明显差异 (P= 0.27,I2= 19%)，故而采用固定效应模型。其荟萃分析结果提示：高电压PRF 组治疗ZAP 后90 天病人的疼痛评分低于标准电压PRF 组 [MD= -1.14, 95%CI(-1.30, -0.98),P<0.00001)]。进一步对PRF 时程、电压参数和病人病程进行亚组分析，各类亚组之间病人疼痛缓解程度差异无统计学意义（见表2）。

（2）匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI)评分：在纳入的10 项研究中有3 项研究[11,13,14]报道了PSQI，最长随访时间均为90 天。对治疗后7 天、30 天、90 天的PSQI 进行荟萃分析，各研究间异质性均有明显差异(P= 0.04,I2= 69%;P< 0.00001,I2= 91%;P< 0.00001,I2= 96%)，采用随机效应模型。荟萃分析结果显示：高电压PRF 组治疗ZAP 后7 天、30 天、90 天，病人各时间点的PSQI 均低于标准电压PRF组([MD= -1.68, 95%CI(-2.59,-0.78),P< 0.0003)];[MD= -1.90, 95%CI(-3.44, -0.35),P= 0.02)]; [MD=-3.17, 95%CI(-5.85, -0.49),P= 0.02)])，差异有统计学意义（见表3）。

表3 PRF 治疗ZAP 术后各时间点的PSQI 评分Meta 分析结果Table 3 Meta-analysis of PSQI score at various periods after high-voltage PRF and standard-voltage PRF treatment of ZAP

（3）安全性评价：在纳入的10 项研究中有9项[6,10～17]研究报道了44 例不良反应，标准组18 例，高压组26例。各研究间的异质性无明显差异(P= 0.83,I2= 0%)，则采用固定效应模型。其荟萃分析结果提示：高电压PRF 治疗ZAP 术后不良反应发生率与标准电压比较差异无统计学意义[RR= 1.48, 95%CI(0.85, 2.57),P= 0.16)]（见图3）。

图3 高电压PRF 与标准电压PRF 治疗ZAP 不良事件发生率的荟萃分析Fig. 3 Meta-analysis of adverse event rates in ZAP treated with high-voltage PRF versus standard-voltage PRF

（4）敏感性分析：对所有纳入的研究采用逐一排除法，结果显示研究之间的异质性无明显变化，荟萃分析结果保持一致，均为高电压PRF 治疗ZAP的疗效优于标准电压，表明该统计结论稳定。

讨 论

脉冲射频治疗是一种神经调控治疗技术，对神经纤维结构无破坏作用，可改善病人疼痛，提高其生活质量，该治疗后较少发生感觉减退、烧灼痛及运动神经损伤，因此被广泛用于治疗各种神经病理性疼痛，包括带状疱疹相关性疼痛。目前对脉冲射频治疗的作用机制尚不清楚，其可能的机制为脉冲射频引起神经传导通路中神经细胞的超微结构发生异常改变（如线粒体膜和形态发生异常，微丝和微管发生断裂和紊乱等），使得离子通道中断、关闭和阈值改变，从而使疼痛信号的传导受阻，产生镇痛作用[18,19]。用于临床的标准脉冲射频治疗参数常设置为电压45 V、频率2 Hz、电流持续时间20 ms、间歇期480 ms，治疗时间120 s，同时电极尖端温度保持在42℃，不会破坏运动神经功能。

近年来，越来越多的研究报道了在脉冲射频治疗中参数设置为高电压和长时程的应用，即增加脉冲射频中输出电压(50～100 V)和治疗时间(300～900 s)等参数，以获取更好的临床镇痛疗效[12,20]。但是相关的临床指南和专家共识并未对脉冲射频治疗的高电压和长时程做出具体的参考标准[21]。因此，本研究全面检索已发表的比较高电压与标准电压脉冲射频治疗带状疱疹相关性疼痛的随机对照试验进行系统评价，以明确高电压脉冲射频治疗的有效性和安全性。本研究共纳入10 项随机对照试验（601 例病人）进行了荟萃分析，得出如下结论：高电压 (≥45 V) PRF 治疗ZAP，病人疼痛程度及睡眠质量的改善均优于标准PRF 治疗，而不良反应方面高电压与标准PRF 没有差异，但是在高电压的基础上增加PRF 的治疗时程并不能提高镇痛效果。

2006 年，Teixeira 等[22]首次将60 V 的高电压PRF 用于治疗腰椎间盘源性疼痛并取得满意疗效。随后高电压PRF 逐渐在临床开展，应用于各种慢性疼痛治疗，尤其是ZAP 的治疗。本研究所纳入的研究中：有3 项研究[6,10,16]采用65 V，1 项研究[17]采用70 V，6 项研究[5,11～15]采用病人能耐受的最大电压，按照脉冲射频治疗时不同高电压：具体电压组（65 V 或70 V）和病人能耐受的最大电压组进行亚组分析，荟萃分析结果显示：亚组之间的镇痛效果差异无统计学意义。说明根据脉冲射频的工作原理，电压越大(≥45 V)则电场强度越大，对神经的调节功能越强，但是当电压达到临床治疗的临界值时，则并不是电压越高则治疗效果越佳，相反有可能会对神经造成不可逆的损害。由于本研究纳入的RCT 进行不同高电压亚组分析后样本量显著减少，因此对于PRF 临床治疗的电压临界值，本研究尚不能得出确切的结论，也需要临床进一步的多中心、大样本的RCT 对PRF 的电压临界值进行临床研究。

本研究所纳入的RCT 研究中：所有纳入的研究中有7 篇[6,10～15]关于PHN，3 篇[5,16,17]关于AZP，因此根据病人的病程分为AZP 组和PHN 组进行亚组分析，荟萃分析结果显示：两组病人在治疗后各个时段的VAS 评分均为高电压PRF 组优于标准电压组。其中AZP 病人在治疗后早期（治疗后7 天和30 天）疼痛评分缓解程度明显优于PHN 组，这与2017 年的一项回顾性研究结果一致[23]，即AZP 病人接受高电压PRF 治疗比PHN 病人在术后早期得到更大程度的疼痛缓解。但是在治疗后中期（90天），AZP 组和PHN 组的疼痛缓解程度上并无统计学差异。这说明对于高电压PRF 在AZP 病人的早期疼痛缓解更有优势，因此在AZP 病人更应该使用高电压PRF。这可能与高电压的脉冲射频能调控神经周围炎性物质的生成，恰好在病人早期水痘病毒引起局部神经损伤和炎症反应可能是疼痛的主要来源，因此疼痛缓解更为明确。而PHN 可能在脊髓背角水平表现出结构重组[24]，发生中枢敏化密切相关，需要等到脉冲射频的神经调控作用缓慢起效，改善病人的中枢敏化而达到缓解疼痛目的。由于本研究进行亚组分析后，样本量明显减少，同时本研究中的随访时间较短，因此关于PRF 疗效与病人病程之间的关系尚不能得出确切的结论，尚需要多中心、大样本的RCT 进一步的对不同病程的带状疱疹病人的进行临床研究。

本研究所存在局限性：①纳入RCT 研究的样本量较少，缺乏多中心研究，且研究机构均在国内，可能存在检验效能不足；②纳入的RCT 研究中存在没有提供足够的信息来判断随机化和分配隐藏、盲法等，可能存在实验和测量偏倚；③纳入的RCT研究随访周期较短，有的研究仅随访1 个月，最长的随访6 个月，因此对病人的长期疗效观察有待进一步研究；④纳入的RCT 研究中脉冲射频治疗的靶点不一致，有5 项研究[5,11,13,16,17]选择背根神经节，有2 项研究[12,15]选择半月神经节，选择椎旁神经[10]，肋间神经[14]，眶上神经[6]各1 项研究，这可能是组间异质性的来源，影响结局指标的分析；⑤纳入的RCT 研究对不良事件的定义可能不一致，存在有的研究仅报道了气胸、感染、神经损伤等严重并发症，没有报道局部胀痛、瘀斑等轻微并发症，导致过高的评估了治疗的安全性；⑥本研究的次要结局指标较少，只有一个睡眠质量的指标，导致本研究的结果缺乏对病人生活质量多维度的疗效评估。

综上所述，高电压PRF 在改善ZAP 病人的镇痛疗效和睡眠质量方面均优于标准电压PRF，且不增加病人的治疗相关不良反应发生率。但是对于脉冲射频治疗时的最佳电压和治疗时程的参数设置还需要进行更多高质量、多中心的随机对照试验以指导临床。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。