中医药多靶点治疗慢性阻塞性肺疾病机制的研究概论

徐梦娇 晏 军 张 迪 李 莉

(1 中国中医科学院望京医院,北京,100102; 2 北京中医药大学东直门医院,北京,100700)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)简称慢阻肺,以持续存在的炎症反应和气流受限为特征,目前为全球第4大致死性疾病[1]。流行病学调查显示,该病在我国40岁以上人群患病率达13.7%,且呈不断上升趋势,是导致呼吸衰竭和肺源性心脏病的主要病因[2]。在大多数患者中,COPD往往合并其他有明显临床症状的慢性病,这会增加COPD发病率和死亡率,造成巨大疾病负担。COPD的确切病因尚未阐明,可能是内因(个体易患因素)与外因(环境因素)共同作用的结果。近年来,现代医学关于COPD发病机制的研究广泛而深入,但针对COPD发病机制的治疗方案尚不完善,缺乏有效的根治手段,仍以支气管扩张剂、糖皮质激素、祛痰药等对症治疗为主,然而长期用药会导致药物疗效降低、不良反应增多等问题。中医药因其作用靶点广泛,在干预COPD的发病机制中占据优势。中医药通过多靶点、多环节、多通路的作用特点在改善COPD的临床症状、防止肺功能下降、改善活动耐力、调节机体免疫等方面取得了良好的成果。基于此,本文将对COPD的发病机制及中药复方、单味药、单体针对其发病机制的防治成果做简要综述,以期为中药防治COPD提供参考。

1 中医对COPD的认识

中医古籍虽无COPD病名的记载,但根据COPD咳嗽咳痰、喘息气促、胸部胀满、憋闷如塞等症状,可将其归属“肺胀”“喘证”“内伤咳嗽”等范畴。“肺胀”最早见于《灵枢·经脉篇》,“肺胀者,虚满而喘咳”,指出因肺气壅塞所致喘咳之证,又曰:“肺手太阴之脉,……是动则病肺胀满膨膨而喘咳。”指出本病虚满的基本病机和典型症状。《金匮要略》中记载了本病的主症“咳而上气,此为肺胀,其人喘,目如脱状,脉浮大者,越婢加石膏汤主之”,又记载“肺胀,咳而上气,烦躁而喘,脉浮者,心下有水,小青龙加石膏汤主之”。《金匮要略》条文所描述的肺胀症状与COPD急性发作期症状表现一致,其临证应用的越婢加半夏汤、小青龙加石膏汤亦是针对急性发作期的“标实”进行论治。古人对肺胀的病因病机、临床表现早有记载,现代医家总结肺胀的病机亦不离“虚”“痰”“瘀”,认为肺胀总属本虚标实之证。稳定期以虚证为主,表现为肺脾肾3脏虚亏;急性发作期以标实为主,病理因素多见痰浊、水饮、瘀血。针对其病因病机,治疗上以扶正祛邪为治则,临床常结合清热化痰法、活血化瘀法、补肺纳肾法、健脾温阳法等发挥邪去正安的作用。

2 COPD发病机制及中医药防治

2.1 抑制炎症反应 COPD以持续存在的炎症反应和气流受限为特征。由炎症细胞和炎症介质介导的炎症反应波及气道、肺实质、肺的微血管等部位,是COPD的主要发病机制。巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞是其发生发展的主要炎症细胞。当外界烟尘颗粒或微生物刺激呼吸道时,呼吸道内巨噬细胞被激活,通过释放肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)、白细胞介素(Interleukin,IL)、趋化因子(Chemotactic Factor,CF)等多种炎症介质促进炎症反应。其中,IL、CF能驱使中性粒细胞及其他炎症细胞在肺内聚集、活化,引起级联反应,导致炎症反应的加剧[3]。活化后的中性粒细胞通过合成、释放多种蛋白酶,如弹性蛋白酶、组织蛋白酶等,引起肺组织结构破坏,促进COPD的炎症反应及气道重塑[4]。

麻杏石甘汤是肺病常用药方,具有辛凉宣泄,清肺平喘的作用。宋竹翠和崔朝勃[5]对72例慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,AECOPD)患者进行了研究,观察组采用麻杏石甘汤联合抗感染、化痰、止咳平喘的治疗方案,对照组仅采用抗感染、化痰、止咳平喘的治疗方式,2周后观察组肺功能、血气指标明显改善,且炎症介质IL-6、IL-8、C反应蛋白、TNF-α水平低于对照组,提示麻杏石甘汤通过抑制炎症介质的释放达到治疗AECOPD的目的。

血府逐瘀汤为活血化瘀之代表方剂,针对COPD血瘀证效果良好。王双乐等[6]研究发现血府逐瘀汤可降低COPD小鼠血清中炎症介质TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-17的水平,其机制可能是通过调控Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB(Toll-like receptor4,TLR4/myeloid differentiation factor 88,MyD88/NF-κB)信号通路抑制炎症介质的释放,实现对COPD的治疗作用。

红景天苷为红景天的有效成分,现代药理研究其具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗恶病质、抗凋亡的作用。黄莺等[7]证实了经红景天苷干预后的COPD大鼠IL-8水平降低,而具有抑制炎症作用的IL-10水平升高,肺组织浸润与气道胶原沉积均明显减少,提示红景天苷对COPD有抑炎、改善气道重塑的作用,其多靶点的作用机制可能与调节过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator-activated Receptor,PPAR)γ/转化生长因子(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1/Smad信号通路有关。

党参是临床常用中药,具有补中益气,健脾益肺之功。郭鹏翔等[8]研究发现,经党参干预后的COPD小鼠支气管肺泡液及肺组织中的TNF-α与NF-κB均明显减少,小鼠气道炎症浸润改善,推测TNF-α/NF-κB信号通路下调是缓解炎症反应的通路之一。

2.2 缓解氧化应激 氧化应激参与COPD的发生与发展,并与炎症反应机制相互影响。研究发现,随着病情恶化与炎症程度的增加,COPD患者的肺泡液、血液中的过氧化氢(H2O2)、活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)等氧化物明显增加,而超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)、过氧化氢酶(Catalase,CAT)等抗氧化物减少[9]。氧化应激导致COPD发生发展的机制复杂,不仅可直接损伤气道上皮细胞,还通过诱导、加重炎症反应,增加蛋白水解酶水解基质蛋白的能力,导致肺泡腔扩大,肺组织消融,加速肺实质、肺间质的破坏[10]。

益肺活血方为中药复方,由三七、红花、丹参、川贝母、虫草菌丝、红参、蛤蚧组成,具有活血化瘀、健脾补肾、祛痰益肺的作用。董克州和朱益敏[11]观察益肺活血方对COPD患者氧化应激的影响,观察组在西医常规治疗的基础上加用益肺活血方治疗,连续治疗2周后,观察组SOD、GSH抗氧化物的水平明显高于对照组,而MDA水平明显低于对照组,提示益肺活血方可有效改善COPD患者氧化应激状态,从而改善临床症状。

泻肺定喘汤为中药复方,由炙麻黄、胆南星、茯苓、桑白皮、姜竹茹、葶苈子、黄芩、法半夏等组成,具有清热化痰,泻肺定喘的作用。冯超等[12]观察泻肺定喘方对AECOPD患者氧化应激及炎症反应的影响,对照组51例行西医常规治疗,观察组51例联合泻肺定喘汤治疗,治疗2周后,观察组SOD明显高于对照组,而PCT、CRP、TGF-β1水平低于对照组,提示泻肺定喘汤既可减轻气道炎症,又能提高抗氧化能力,促进肺功能改善,从而提高临床疗效,亦表明了中医药可同时作用于多个靶点发挥作用的特点。

发酵虫草菌粉是从中药冬虫夏草中提取的干燥粉末,临床应用广泛。孙煜昕等[13]称经发酵虫草菌粉干预后的COPD大鼠血清MDA含量降低,而SOD、CAT等抗氧化物含量升高,提示发酵虫草菌粉可通过减少氧化损伤,降低氧化应激水平,发挥防治COPD的作用。

黄芩总黄酮是中药黄芩的活性成分,现代药理研究证实其具有抗菌、抗病毒、抗氧化和免疫调节的作用。杨江明等[14]的研究表明黄芩总黄酮可提高SIRT1/PGC-1α信号通路的活性,从而上调SOD表达,下调MDA表达,降低细胞内氧化应激水平,减少细胞的变性。

2.3 减轻气道黏液高分泌 气道黏液高分泌是COPD重要的病理生理特征之一,也是导致COPD急性加重和病情进展的重要因素。在香烟烟雾等长期刺激下,气道中的杯状细胞及黏液腺增生引起黏液高分泌状态,黏蛋白5AC(Mucin 5AC,MUC5AC)合成增多。增多的MUC5AC通过促使炎症介质聚集再次诱导杯状细胞增生,降低纤毛摆动能力,导致呼吸道黏液堆积,形成痰栓阻塞于远端小气道,造成持续气流受限和反复气道感染,进一步恶化肺功能[15]。

金水六君煎有滋养肺肾,祛湿化痰之功效,主治肺肾阴虚夹痰证。柏正平[16]发现金水六君煎可降低杯状细胞数及黏液分泌量,上调大鼠肺组织水通道蛋白5(Aquaporin,AQP5)的表达,抑制MUC5AC分泌,提示金水六君煎可通过纠正黏蛋白/水盐比例失衡改善COPD大鼠气道黏液高分泌状态,从而起到延缓肺功能下降的作用。

痰热清为中药复方制剂,具有清热、解毒、化痰之功效,是临床常用药物。刘雪等[17]称痰热清可通过调节PI3K-AKT信号通路相关蛋白的表达降低MUC5AC含量,从而降低黏液分泌。此外,痰热清干预后的大鼠气管黏膜壁结构较完整,纤毛结构得到改善,有利于黏液排出,起到改善气流受限的作用。

补肾益肺方为中药复方,由生地黄、山茱萸、女贞子、怀牛膝、淫羊藿、菟丝子、五味子、蛤蚧粉组成,具有敛肺补肾,纳气定喘之功效。无张炜等[18]张一乐是[18]观察补肾益肺方对COPD稳定期患者气道黏液高分泌的影响,观察组在常规用药的基础上加用补肾益肺方治疗,结果显示观察组痰液MUC5AC、痰液性状评分明显低于对照组,其第一秒用力呼气量(Forced Expiratory Volume in First Second,FEV1)、FEV1/用力肺活量(Forced Vital Capacity,FVC)%、第一秒用力呼气量占用力肺活量百分率(Percentage of Forced Expiratory Volume in First Second to Forced Vital Capacity,FEV1%)水平明显优于对照组,提示补肾益肺方可通过降低痰液MUC5AC的水平,从而减轻气道黏液高分泌,发挥延缓肺功能减退的作用。

黄芩化学成分复杂,其含有黄芩素、黄芩黄酮Ⅰ、黄芩黄铜Ⅱ、黄芩甙等活性成分。其中,黄芩素为其主要活性成分。李燕萍等[19]发现黄芩素对PM2.5所致大鼠黏液高分泌状态有明显抑制作用,经黄芩素干预后,大鼠支气管杯状细胞阳性百分数、MUC5AC、MUC5B的mRNA和蛋白表达水平均明显下降,其作用机制可能与黄芩素能够抑制STAT6/NF-κB信号通路激活有关。

2.4 抑制蛋白酶-抗蛋白酶失衡 肺泡壁破坏是COPD的主要病理特征,这种破坏与蛋白酶/抗蛋白酶失衡相关。维持蛋白酶和抗蛋白酶平衡是保证肺组织免受损伤的主要因素[20]。中性粒细胞弹性蛋白酶(Neutrophil Elastase,NE)与基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinase,MMP)通过降解细胞外基质(Extracellular Matrix,ECM)成分,对肺泡组织造成破坏[21]。α1-抗胰蛋白酶(Alpha1-antitrypsin,α1-AT)的主要作用是灭活NE,如缺乏α1-AT会造成NE过多分解肺间质连接蛋白,损伤肺组织。蛋白酶-抗蛋白酶的失衡最终破坏肺泡结构,造成肺气肿,导致COPD的发生发展[22]。

补肺活血胶囊为中成药复方制剂,具有益气活血、补肺固肾的功效。史良恬等[23]发现补肺活血胶囊可显著降低NE和MMP-9的表达,且经补肺活血胶囊干预后的COPD大鼠气道上皮完整,肺泡相对完整,肺泡融合减少,其作用机制可能与抑制TGF-β1/Smads信号通路的激活有关。

益气排毒通络方为中药复方,主要由黄芪、水蛭、地龙、连翘、皂角刺等组成,具有补益肺气,通络解毒的作用。童佳欢[24]研究发现,益气排毒通络方不仅可直接调节NE、α1-抗胰蛋白酶、NE/α1-AT水平,而且可通过降低TGF-β1蛋白的表达,进而调节NE、α1-AT、NE/α1-AT水平,提示益气排毒通络方可从多靶点、多通路作用,减少肺组织损伤,起到防治COPD的作用。

姜黄素为中药姜黄的有效成分,其抗氧化、抗炎的药理作用被广泛应用。张瑞等[25]发现,姜黄素通过降低MMP-9的表达,进而抑制ECM的降解,起到保护肺泡结构的作用。同时,经姜黄素干预后的大鼠SOD/MDA比值增高,TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症介质下降,推测姜黄素可同时发挥平衡蛋白酶、抗氧化、抗炎的多靶点作用,从而起到防治COPD的目的。

白及为临床常用中药,具有收敛止血,消肿生肌之功。程芳等[26]称白及可通过增加COPD大鼠肺脏α1-AT的表达,降低NE的表达,维持蛋白酶/抗蛋白酶平衡,发挥保护肺组织、改善肺功能的作用。

2.5 延缓肺衰老 流行病学调查显示,年龄低于40岁的吸烟人群,COPD发病率仍不高,而随着年龄的增大,COPD发病率随之增加[27]。因此,衰老被认为是COPD发生的重要因素。随着年龄的增大,老年人的肺组织弹性减退,小气道萎陷、纤毛及呼吸肌群运动能力下降,导致气流受限进行性下降[28]。COPD为典型的肺老化疾病,表现出免疫衰老、细胞衰老、干细胞衰竭等诸多衰老相关的特征[29]。免疫衰老导致机体对抗原的反应性下降,肺组织易受到感染而出现急性加重[30]。细胞衰老是COPD病理机制的重要组成部分,衰老的细胞导致炎症反应进行性增加[31]。而升高的炎症介质诱导干细胞衰老,造成组织无法修复、机体稳态失衡、加速肺衰老进程,促进COPD的进展[32]。

针对COPD的衰老机制,综合抗衰老是延缓疾病进程的重要策略。中医药有不少的基于肺衰老的临床研究,但主要集中在对免疫衰老的调节。中医认为肾为先天之本,脾为后天之本,二者共同调控人体脏腑的功能,与衰老密切相关,故而针对脾肾的中医药治疗可延缓肺衰老进程,进而延缓COPD进展。

补肺固肾汤为中药复方,主要由巴戟天、桃仁、炒葶苈子、补骨脂、红花等组成,具有补肺益肾,纳气平喘之功。杨进宝和纪红[33]的临床试验发现,观察组在西医常规治疗的基础上加用补肺固肾汤治疗后,患者的CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组,且IL-6、IL-8水平明显低于对照组,提示补肺固肾汤可调节机体免疫,抑制炎症反应,延缓肺衰老。

健脾补肺汤为中药复方,主要由党参、茯苓、五味子、黄芪、白术、山药、苏子、天冬、薏苡仁、桔梗、淫羊藿、莲子、橘红组成,具有补肺健脾,化痰降气之功。汪超[34]在常规西医治疗的基础上加用健脾补肺汤治疗COPD稳定期脾肺两虚证,结果显示观察组CD4+、CD4+/CD8+及IgA、IgM、IgG水平均高于对照组,CD8+水平低于对照组,且观察组FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于对照组,观察组的免疫功能、肺功能得到明显改善。

仙鹤草为临床常用中药,现代药理研究证实了仙鹤草具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫等作用。李晶等[35]称经仙鹤草干预的COPD大鼠Th17/Treg平衡恢复,其作用机制可能通过抑制信号转导及转录激活因子3(Signal Transduction and Activator of Transcription3,STAT3)信号通路活性,上调叉头盒蛋白3(Forkhead Box Protein 3,Foxp3),下调视黄酸受体相关孤儿核受体-γt(Retinoic Acid Receptor-related Orphan Nuclear Receptor-gammat,ROR-γt)表达水平有关。

冬虫夏草运用广泛,具有补肾益肺,化痰止血的作用。周秋彤[36]采用随机、单盲、对照的试验方法观察冬虫夏草对老年慢阻肺患者的疗效,结果表明在常规治疗基础上加用冬虫夏草制剂的观察组CD4+/CD8+、IgA、IgM、FEV1/FVC、6分钟步行距离增加明显优于单纯使用西医常规治疗的对照组。由此可知,冬虫夏草可通过改善免疫功能达到提高患者肺通气、改善活动耐力的作用。

2.6 降低气道高糖 近年来,关于气道葡萄糖浓度与AECOPD的关系研究颇多,认为升高的气道葡萄糖浓度对于推动慢性肺部疾病的加重起到促进作用[37]。气道低葡萄糖浓度状态是气道表面防御机制的重要组成部分[38]。然而,COPD持续存在的慢性炎症将破坏气道上皮细胞间的紧密连接蛋白,葡萄糖分子进入气道表面,破坏气道表面防御机制。升高的气道葡萄糖导致呼吸道细菌增殖或菌群改变,激活免疫细胞释放炎症介质,诱发COPD的急性加重,促使病情恶化[39]。

对于COPD的治疗,在抑制慢性气道炎症的同时,也有必要对患者实施严格的血糖控制以预防AECOPD的发生。研究发现,降低血糖亦能间接降低气道葡萄糖[38]。有报道显示,二甲双胍能够防止铜绿假单胞菌诱导的紧密连接蛋白丰度降低从而保护气道上皮屏障,进而降低气道葡萄糖浓度[40]。另有研究者发现达格列净可通过降低糖尿病小鼠的血糖水平,从而降低气道葡萄糖浓度,减少呼吸道铜绿假单胞菌感染[41]。基于以上研究可知,目前研究关注点集中于通过降低血糖达到间接降低气道葡萄糖浓度的目的,西药、中药均缺乏靶向性降低气道葡萄糖浓度的治疗方案。利用中医药多靶点、多通路、多功效的作用特点,将既有降糖作用又能治疗COPD的中药作为切入点进行研究可能成为治疗AECOPD的新思路。如麦味地黄丸既是治疗肺肾阴虚之咳喘的常用药,又有研究证明了其通过减轻氧化应激水平及调节免疫功能降糖[42];又如冬虫夏草是治疗COPD虚证的常用药物,而有实验发现,冬虫夏草通过抑制脾T淋巴细胞增殖反应、减少细胞因子对胰岛B细胞的破坏起降糖的作用[43]。

3 总结与展望

综上所述,针对COPD的发病机制,中医药的多通路、多靶点协同疗法优势明显。相对于西药治疗COPD单一靶点的不足,中医从疾病整体情况出发,采取辨病与辨证相结合的方法,用药具有多通路、多靶点、多脏腑、多层次靶向多条发病机制同时发挥作用的特点[44]。中医药多靶点干预COPD体现在同一类治法可以同时靶向多条发病机制,如清热化痰类中药既可以通过抑制炎症细胞的聚集与炎症介质的释放抑制炎症反应,又能下调痰液MUC5AC含量以改善气道黏液高分泌状态;又如补肺纳肾类中药既可以通过提高SOD、GSH的含量缓解氧化应激反应,又能够通过改善免疫延缓肺衰老的进程。此外,中医药多靶点作用还表现为同一味中药可同时作用于多条信号通路发挥不同的生物效应。如黄芩既可提高SIRT1/PGC-1α通路的活性,从而上调SOD、下调MDA表达,减少肺组织氧化应激损伤[13],又可通过抑制STAT6/NF-κB的激活而减少MUC5AC、MUC5B的分泌,从而减轻气道高分泌状态[18];又如冬虫夏草既可降低MDA含量,升高SOD、CAT含量,从而降低COPD氧化应激水平[12],又可通过升高CD4+/CD8+、IgA、IgM水平调节免疫发挥防治COPD的作用[35]。

中医药具有整体观念、辨证论治的特点,在疾病治疗方面多从整体病情出发,针对同一种疾病的不同证候又能多方位辨证施治,如针对造成COPD发病的衰老机制,现代医学并无靶向性治疗,而中医却可以通过补肾、补脾的治法延缓肺衰老的进程。又如,针对气道高糖引起的AECOPD,西医、中医均缺乏针对性治疗,但因中医药发挥作用具有多通路、多靶点的特点,故在治疗COPD时,辨证加入具有降糖疗效的中药或具有抑制炎症保护上皮细胞作用的中药可能成为将来治疗AECOPD的新方法,这充分体现了中医药治疗疾病的整体性、全面性的特点。

目前中医药防治COPD呈现出良好的发展前景,但相关研究仍存在以下不足:1)大量动物实验只进行对病治疗,缺乏对证治疗的研究及与中医理论的融合;2)实验造模方法和时间存在差异,缺乏一致性,影响相同机制调控下药物疗效比较;3)临床试验检测指标相似,缺乏创新性,且缺乏中药干预后其体内的药物血液浓度、代谢途径、毒理作用等机制的研究;4)临床试验以单中心的小样本研究为主,存在较明显的偏倚,循证医学证据等级较低。

因此,对未来的研究提出以下建议:1)进一步拓宽中药干预COPD的广度和深度,基础研究应规范COPD的动物模型、探索具有中医特色的病证结合动物模型;2)运用药代动力学、药理毒理学深入挖掘药物作用机制,结合生物信息学及组学阐明药效物质,为中医药防治AECOPD提供客观依据;3)临床研究应开展随机、双盲、对照的大样本、多中心的大综合病例研究或者真实世界研究。相信随着现代科技的不断发展、多学科的融汇交叉,中医药干预COPD的机制会更加深化、清晰。

利益冲突声明:无。