基于FNA-Tg 和血清Tg 的二元Logit 回归模型对甲状腺癌淋巴结转移或复发的判定价值

韦 琳，朱 梅，张海琳，冯煜然，陈 熙，吴白领，杨 阳

（昆明医科大学第一附属医院超声科，云南 昆明 650031）

甲状腺癌患者术前、术后面临着淋巴结转移、复发的风险，若未能及时发现并治疗，往往严重影响预后[1]。超声引导下针吸细胞学病理检查（FNA）可多点、多方位对可疑淋巴结进行细胞学检查[2−4]。近年来，甲状腺球蛋白（Tg）作为甲状腺滤泡细胞特异性产生的分子，在非甲状腺组织中，尤其是甲状腺全切术后的颈部淋巴结内表达可作为转移的佐证[5]。然而，在依据细针细胞学穿刺洗脱液甲状腺球蛋白测定值（FNA-Tg 值）判断转移、复发情况时，正常淋巴结Tg 参考值与复发淋巴结Tg 参考值—即切点值的确定至关重要。国外4 名学者Uruno，Jeon，Sigstad，Kim[6−9]采用血清Tg 建立切点值，另4 名学者Snozek，Sohn，Salmashoglu，Bornaud[10−13]采用测量均值 ±2 倍标准差、ROC 曲线建立切点值。虽然各学者在研究样本中得出FNA-Tg 对复发灶有较高的敏感度、特异度，但受试剂差异、检测方法、数据量等诸多因素影响，各学者得出的切点参考值介于 0.2至50.0 µg/L 之间，跨度巨大。目前，随着各回归算法在医学领域的深入应用，建立一个基于FNATg、血清Tg 及其比值的回归预测模型成为了一种新的评估模式。

笔者收集确诊为分化型癌伴可疑颈部淋巴结转移的患者64 例，采集术前FNA-Tg 值及血清Tg 值，以术后病理为金标准，进行ROC 曲线分析及二元Logit 回归建模。旨在早期精准判断是否有转移淋巴结，避免过度治疗或治疗不足，为精准治疗提供了可靠的判定方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

招募确诊为分化型癌伴可疑颈部淋巴结转移的患者64 例，建立患者详细档案，男27 例，女37 例，年龄17～73 岁，平均（40.4±17.8）岁。排除孕妇、严重心肾功能不全者、精神病、长期服用抗凝药的患者。患者均签署知情同意书，本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 使用仪器及收集资料

仪器超声评估及引导淋巴结穿刺采用GE Logiq E9 型诊断仪，L12-5 探头，频率5～12 MHZ。Coulter 离心机（BECKMAN-COULTER MICROFUGE18，美国），全自动免疫分析仪（BECKMANCOULTER-ACCESS 800，美国）。术前血清Tg 值，淋巴结FNA-Tg 值，术后病理结果。

1.3 操作方法

穿刺时取仰卧位，垫高颈部，充分暴露穿刺区。常规消毒铺巾，1.5 mL 1%利多卡因局部麻醉，选用一次性无菌注射针穿刺淋巴结，超声引导下将细针刺入淋巴结，于不同方向来回快速提插4次后取出穿刺针，用0.9%生理盐水1 mL 将穿刺针进行反复冲洗10 次，制成洗脱液送检。穿刺完毕后对穿刺部位局部按压15～20 min。

1.4 统计学处理

使用ROC 曲线，分析FNA-Tg 值、血清Tg值及其比值的曲面下面积AUC、最佳临界值、切点值、敏感度、特异度。第一轮二元Logit 回归全进入法初步分析上述三项效能。第二轮二元Logit 回归自变量筛选stpwise 逐步法找出有效项，赋予权重，生成模型、公式及评价模型构建的有效性。

2 结果

2.1 病理结果

经术后病理证实，64 例患者中淋巴结复发/转移阳性占43.75%，阴性占56.25%。

2.2 ROC 曲线结果

淋巴结FNA-Tg 对应的AUC 值为0.998（95%CI99.27%～100.34%），对应最佳界值为0.972，切点值为0.82，此时敏感度为100%，特异度为97.2%；血清Tg 对应的AUC 值为0.824（95%CI70.64%～94.14%），对应最佳界值为0.623，切点值为18.27，此时敏感度为67.9%，特异度为94.4%；淋巴结FNA-Tg/血清Tg 对应的AUC 值为1.000（95%CI100.00%～100.00%），对应最佳界值为1.000，切点值为0.461，此时敏感度为100%，特异度为100%（表1，表2，图1）。二元Logit 回归全进入法3 项自变量同时存在结果（表3）。

表1 ROC 结果AUC 汇总Tab.1 AUC Summary of ROC results

表2 ROC 最佳界值结果Tab.2 The optimal boundary value results of ROC

表3 二元Logit 回归分析结果汇总Tab.3 Summary of binary Logit regression analysis results

图1 ROC 曲线Fig.1 ROC curve

FNA-Tg 值、血清Tg 值及其比值三项P 值均>0.05，说明模型三项自变量同时存在对淋巴结良恶性无诊断价值，进入下一步分析。

二元Logit 回归全进入法淋巴结FNA-Tg 单一变量结果（表4）。

表4 二元Logit 回归分析结果汇总Tab.4 Summary of binary Logit regression analysis results

淋巴结FNA-Tg 可以解释88%淋巴结良恶性的变化，P=0.038 <0.05，回归系数2.68，OR 值14.587，建立出预测模型公式为：

（其中p 代表术后病理结果为1 的概率，1-p代表术后病理结果为0 的概率）。

似然比检验P=0.000 <0.001，AIC 值14.386，BIC 值18.704，模型构建有意义，对甲状腺结节良恶性的预测总体准确率达95.31%（表5）。

表5 二元Logit 回归预测准确率汇总Tab.5 Summary of accuracy rate of binary Logit regression prediction

二元Logit 回归全进入法血清Tg 单一变量结果（表6）。

表6 二元Logit 回归分析结果汇总Tab.6 Summary of binary Logit regression analysis results

血清Tg 能解释淋巴结良恶性27.8%的变化原因，P=0.000 <0.001，回归系数0.164，OR 值1.179，建立出预测模型公式为：

似然比检验P=0.000 <0.001，AIC 值67.33，BIC 值71.648，模型构建有意义，对甲状腺结节良恶性的预测总体准确率达75%（表7）。

表7 二元Logit 回归预测准确率汇总Tab.7 Summary of accuracy rate of binary Logit regression prediction

3 讨论

甲状腺癌的复发、转移部位以颈部淋巴结最多见，目前常规采用普通二维超声作为复查手段。因转移及复发灶的超声图像缺乏特异性，不同医师对复发灶与术后瘢痕的判断或转移淋巴结与反应性增生淋巴结的判断存在一定差异，常影响临床医师的决策[14−15]。虽然淋巴结FNA 细胞学检查已开展多年，但在随诊中，也可发现其存在一定的漏诊[16]。尤其对于伴随囊性变的淋巴结，单纯进行FNA，有可能因为囊液稀释导致病理医师镜下很难找到明确证据。2006 年欧洲甲状腺癌诊治共识及2009 年美国甲状腺学会DTC 诊治指南开始推荐行淋巴结FNA 的同时，再进行穿刺洗脱液甲状腺球蛋白Tg 测定，可进一步提高确诊率[17]。国内学者周好对20 例确诊甲状腺癌伴或不伴淋巴结转移患者术中直视下淋巴结穿刺液进行Tg 测定，组间对照总结出伴淋巴结转移患者Tg 水平高于未转移者[18]。但是，研究样本及操作方法的区别，业界至今没有总结出一个公认的用于判定甲状腺癌术后淋巴结复发、转移的FNATg 及血清Tg 切点值。

本研究先对FNA-Tg 值、血清Tg 值及其比值进行了ROC 曲线分析，得出的各指标效能、切点值在先前学者们提供的参考范围内。然后，使用二元Logit 回归分析进一步对上述三项进行筛选及建模。初尝试的二元Logit 回归全进入法三项自变量同时存在的情况下模型似然比检验P<0.001，说明模型是有意义的，然而并没有发现三自变量同时对淋巴结良恶性有诊断价值，P 值远大于0.05，这和ROC 曲线观察到的结果有出入。于是，单独将三个自变量分别带入二元Logit 回归分析，结果显示淋巴结FNA-Tg 和血清Tg 分别对淋巴结良恶性的有解释力度，尤其淋巴结FNATg 值可预测其88%的良恶性变化，总体准确率为95.31%，即使是不需要有创操作便能得到的血清Tg 值也能解释27.8%的淋巴结良恶性变化情况，整体准确率75%，且用于模型构建意义评价的似然比检验P<0.001。结果提示在初诊甲状腺癌患者是否需要行淋巴结清扫时，除常规超声外，可通过血清Tg 值带入二元Logit 回归预测模型的变换公式，计算预测结果为恶性的概率P 值：

再根据恶性概率P 值再决定下一步是否需要行有创FNA 穿刺。当然，若上述方法仍无法得到有效证据，也可在行FNA 取材时，留取洗脱液再检测FNA-Tg 值，同样通过二元Logit 回归预测模型的变换公式再次计算恶性概率P 值：

最终，经预测模型两轮恶性概率P 值评估后，在概率学层面的正确率又得到进一步提升。

值得注意的是，笔者在收集数据过程中初步观察到淋巴结FNA-Tg 与血清Tg 比值大于1 的患者几乎都被证实了淋巴结的转移或复发。但在本次回归模型中并没有得出其对判定良恶性有价值（P 远大于0.05），回顾ROC 曲线可以看到，切点值在0.461 时对应的AUC 值为1.000，对应最佳临界值为1.000，此时敏感度为100%，特异度为100%，即诊断价值非常高。其原因可能在于一部分淋巴结恶性患者FNA-Tg 过高或过低，导致比值跨度巨大，而二元Logit 回归模型是研究自变量变化幅度与因变量二分类之间的关系，因此从数据统计层面来说不能提供良恶性解释力度。我们也尝试将FNA-Tg 与血清Tg 值同时带入模型，但两自变量P 值依然远大于0.05，这可能与样本量的不足有一定关系，在将来的工作中需要进一步收集数据加以证实。

综上所述，除术前FNA-Tg、血清Tg 及其比值的常规ROC 曲线相关分析项外，基于FNA-Tg、血清Tg 的二元Logit 回归模型公式能较好的预测甲状腺癌患者淋巴结转移、复发的情况，为早期、精准制定手术方案提供更多证据。