肝素结合蛋白及血清淀粉样蛋白A 在AECOPD合并肺部感染中的研究进展

马 葳，李梅华，蒋 菁，刘兴许，杨丽芬，李 丽

（昆明市第一人民医院呼吸与危重症医学科，云南 昆明 650011）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称慢阻肺）是一种以进行性发展的气流受限为主要特征的肺部疾病[1]，与暴露在空气中的有害颗粒、气体等引起的气道及肺部组织的慢性炎症反应有着重要关系，临床症状主要以慢性咳嗽、咳痰以及呼吸困难为主。近年来，由于吸烟、空气污染、人口老龄化等因素，我国慢阻肺的人数也在逐年增长，患病率一直居高不下[2−4]，且慢阻肺作为一种常见、多发、高致残率和高致死率的呼吸系统慢性疾病，由于患病人口基数大，死亡率高等原因，给社会经济造成了沉重负担，已成为一个重大的公共卫生问题。

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD，简称慢阻肺急性加重）是指起病更加危急、呼吸系统症状更加恶化、病变指标范围更大的一个过程。对于慢阻肺患者来说，每次病情急性加重，都给生活质量、肺功能以及经济带来沉重的打击，同时合并症及死亡率也随之增加。临床上长期以来寻找慢阻肺急性加重期的诱因，研究发现[5]慢阻肺急性加重期患者，50%～70%是由于细菌或病毒感染引起。但往往入院24 时内不易区分慢阻肺急性加重期患者是否伴有肺部感染；而细菌培养作为鉴定肺部细菌感染的金标准，由于病原学分离耗时较长，无法进行快速诊断，且由于标本采集的原因常导致假阴性[6]，因此，临床上一直致力于找到一种能够早期识别AECOPD患者肺部感染的炎症指标来诊断及指导临床用药，使慢阻肺患者得到更加经济、精准的诊疗，把疾病对患者身体损害降到最低，改善患者预后，减轻患者及社会经济负担。

1 AECOPD 与炎症

近年来国内外相关研究表明[7]，COPD 主要是由中性粒细胞、T 淋巴细胞、巨噬细胞等多种炎症细胞及其释放的多种炎症介质共同参与的慢性系统性炎症疾病，且机体炎症介质变化在发病过程中扮演着重要角色；当感染因素导致COPD患者病情急性加重时，大量炎症细胞聚集，机体炎症介质释放增多，使得气道炎症持续存在，导致肺内的氧化应激反应增强，使肺组织结构遭到破坏以及气道重塑等，这些问题均可促使患者病情进展[8−9]。

血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）及肝素结合蛋白（heparin binding protein，HBP）作为炎性标记物的同时也是炎性信号触发剂，对炎症反应更为迅速，敏感性较高，其诊断价值优于传统感染指标，其与传统指标联合运用时可提高感染性疾病的诊断效能[10−13]。因此本文将SAA 及HBP 在慢阻肺急性加重合并肺部感染的诊断、治疗、预后指导方面的研究进展阐述如下。

2 HBP 与AECOPD

2.1 HBP 的生物学特点

肝素结合蛋白是一种由中性粒细胞衍生的无活性的丝氨酸蛋白酶同源物，作为唯一存在于中性粒细胞颗粒中的可分泌蛋白质，因其具有较强的肝素结合能力，因此被命名为肝素结合蛋白[14]。HBP 预先贮存在嗜中性粒细胞的分泌囊泡及嗜天青颗粒中，当细菌感染机体后，中性粒细胞受到菌体表面蛋白或细菌释放的内毒素的刺激而后释放出大量HBP，HBP 与内皮细胞表面脂多糖结合引起内皮细胞间隙形成，血管渗透性增强，并趋化及活化单核细胞，最后导致水肿和炎症[15−17]。健康人血浆HBP 浓度很低，一般不超过10 ng/mL，当机体出现感染时，HBP 水平会升高，且HBP 升高水平与机体感染程度具有一定的相关性，尤其是当机体血浆HBP≥15 ng/mL 时，应高度警惕重症感染[18−19]。

2.2 HBP 在AECOPD 合并肺部感染的表达与意义

当AECOPD 患者合并肺部感染时，大量HBP 释放入血，同时HBP 在肺部的聚积可加重肺损伤。一项纳入60 例COPD 患者（稳定期25 例，急性加重期35 例）的前瞻性研究，并对60 例患者进行随访，最终存活47 例，死亡13 例，研究显示：COPD 急性加重期和稳定期患者HBP 水平均升高，且急性加重期患者高于稳定期患者，死亡者高于生存者，提示HBP 水平与COPD 的病情严重程度、预后密切相关[20]。

在AECOPD 患者病情评价中，肺功能是很重要的指标之一。当AECOPD 患者合并肺部感染时，由于黏液分泌过量、支气管痉挛、支气管黏膜水肿等因素，导致支气管狭窄，优势气道阻力增高，损伤患者肺功能[21]。江雁琼[22]等在一项前瞻性观察研究中，收集了48 例AECOPD 患者及34 例COPD 稳定期HBP 水平及肺功能指标，研究显示AECOPD 患者肺功能各项指标均低于COPD 稳定期组，且HBP 水平与肺功能指标呈负相关，表明HBP 水平与气流阻塞程度有关，可在一定程度上反映AECOPD 患者病情及预后。

3 SAA 与AECOPD

3.1 SAA 的生物学特性

血清淀粉样蛋白A 是一种存在于血浆中的脂结合蛋白，主要来源于肝细胞、肿瘤细胞及脂肪细胞[23−24]；与C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和降钙素原（procalcitonin，PCT）一样，血清淀粉样蛋白A 也是一种正向急性时相反应蛋白，它可作为多种疾病诊断、治疗监测和预后随访的生物标志物。SAA 在健康人体含量及微，但在感染发生后，通常在3～6 h 内升高，且升高幅度的差异性很大，局部炎症时，SAA 水平可升高10～100 倍，当存在严重细菌感染和慢性炎性疾病的急性恶化期，血清内含量可升高1 000 倍[10,25]。血清淀粉样蛋白A 在感染性疾病中临床应用的专家共识[26]指出，SAA 可作为独立的因素对感染性疾病及炎症进行严重程度判断，大于500 mg/L提示病情严重；在预后评估方面，抗生素治疗24 h 后，复查SAA 水平下降30%，可判断治疗有效，下降幅度越大，提示预后良好，由此可见，SAA 在评估病情严重程度及预后方面有较大价值。

3.2 SAA 在AECOPD 合并肺部感染的表达与意义

正常情况下SAA 在血清中的表达水平较低，当COPD 患者受到细菌、病毒等病原微生物侵袭时，病情急性加重，肝脏可迅速合成并分泌SAA，血清中SAA 水平将迅速上升。一项纳入84 例COPD 患者（稳定期41 例，急性加重期43 例）的前瞻性研究[27]，其又将急性加重期患者分为呼吸衰竭组26 例，非呼吸衰竭组17 例以及肺心病组23 例，非肺心病组20 例，研究显示AECOPD 组血清SAA 较 COPD 稳定期组及对照组高；合并呼吸衰竭组、肺心病组血清 SAA 较非呼吸衰竭组、非肺心病组高，表明血清SAA 水平越高，反映COPD 越严重，SAA 可作为评价 COPD 病情严重程度的生物标志物。

黎艳聪等[28]研究表明：SAA 在AECOPD 患者中显著升高，且在合并细菌感染时升高更显著，由此可以得出结论，如SAA 的水平越高，则AECOPD 患者感染细菌的机会就越大，就越有使用抗菌药物的指征。SAA 水平变化对于AECOPD患者合并肺部感染的早期诊断、危险评估、指导治疗等方面都具有重要意义。

4 HBP、SAA 与传统血清标记物的比较

近年来，HBP、SAA 作为比较新的炎症因子逐渐被人们认识和深入研究，特别是在脓毒症的相关研究方面，HBP 及SAA 在严重感染的早期诊断方面，诊断效能明显高于PCT、CRP、白细胞等其他传统的感染标记物[29−31]。

一项纳入了40 例AECOPD 合并肺部感染，且入组患者痰培养结果阴性的研究显示[32]：患者血浆HBP 的ROC 曲线下面积是0.99，明显高于白细胞、CRP、PCT，证明HBP 在在慢阻肺急性加重合并肺部感染的诊断方面存在临床优势。赵亮等人的研究也显示[33]，AECOPD 患者SAA 水平ROC 曲线下面积为0.996，也高于PCT、CRP 等，诊断价值较高。由此可见，临床上通过痰液做细菌培养判断AECOPD 患者是否合并肺部感染有相对滞后、阳性率较低等缺点，而HBP、SAA 联合白细胞、PCT、CRP 等检测，更加有利于诊断，且可以指导抗生素的使用，对减轻疾病及经济负担，改善患者预后有较大价值。

5 小结

AECOPD 与多种炎症介质的合成及释放密切相关，当机体存在细病毒、细菌或其他病原微生物感染时，多种炎症细胞聚集、激活，释放的多种炎症介质参与AECOPD 的发病过程，由此可见，机体的炎症介质变化是AECOPD 的一个重要标志。而HBP、SAA 作为较新的感染性炎症指标，相较于传统的血清标记物，具有更高的灵敏度和特异度，是AECOPD 合并肺部感染的诊治及疗效评价方面的有效指标，越来越受到临床的认识和重视，与其他感染标记物联合运用，对AECOPD 的诊治及预后，减轻患者病痛及社会经济负担有较大的意义。