酸枣仁汤在治疗失眠障碍中的研究进展

张亚男， 唐铭阳， 李惠敏， 邓 方， 郭珍妮综述， 王 赞审校

失眠是一种常见的睡眠障碍，其指尽管有适当的睡眠机会和睡眠环境，依然对于睡眠时间和睡眠质量感到不满足，并且影响日间社会功能的一种主观体验[1]。伴随着社会发展，生活节奏加快，竞争压力增大，以失眠为主的睡眠障碍的发生率逐年升高，已成为严重的公共卫生问题[2]。失眠障碍与人类心身疾病的发生密切相关，与经济社会重大事故的发生有紧密联系，日益引起人们的高度关注。目前中医药作为治疗失眠障碍的替代方法，已取得了一定的成果，良好的治疗效果逐渐引起临床医生的重视[3]。本文就酸枣仁汤在失眠障碍中的应用研究进展综述如下。

1 酸枣仁

酸枣仁(ziziphi spinosae semen，ZSS)为鼠李科植物酸枣的干燥成熟种子。根据中医理论，酸枣仁是一种温性药，味酸性平，能养心益肝、宁心安神、敛汗生津[4]。酸枣仁是一种相对容易获得的天然药物。在许多镇静安神的中药方剂中都有发现，最常用于治疗失眠[5]。目前已从酸枣仁中分离鉴定了150多种成分，主要包括皂苷、黄酮、生物碱和多糖等。

2 酸枣仁药理作用

2.1 镇静催眠作用

现代药理学研究表明，酸枣仁对中枢神经系统具有良好的镇静催眠作用[6]。《中国药典》记录许多以酸枣仁为原料药材的方剂，常用于治疗失眠。酸枣仁中的总皂苷治疗失眠的药理研究主要集中在酸枣仁皂苷、酸枣仁皂苷A、酸枣仁皂苷B。酸枣仁皂苷通过调节血清素系统，显著降低小鼠自发活动[7]。酸枣仁皂苷A可抵抗谷氨酸(Glutamic acid，Glu)介导的兴奋性信号通路，逆转 Glu 诱导的 Ca2+水平的升高，抑制 Glu 介导的海马区兴奋性信号通路[8]。酸枣仁皂苷还可以调节海马神经元中γ-氨基丁酸A (GABAA)受体亚基的表达，酸枣仁皂苷B可以上调GABAA受体的表达，增加Cl-通道开放，从而产生催眠作用[9]。酸枣仁总黄酮可广泛降低小鼠的自发活动，延长其睡眠时间[10]。酸枣仁主要黄酮类成分斯皮诺素可通过调节5-羟色胺能系统增强巴比妥诱导的睡眠[11]。

2.2 抗焦虑作用

酸枣仁中的黄酮类化合物是一类低分子量的天然植物成分，具有抗氧化、抗癌、抗炎、神经保护等多种生物学特性。黄酮苷类成分对中枢神经系统有显著影响，尤其是抗焦虑作用[12，13]。动物研究中表明斯皮诺素可增加小鼠进入高架十字迷宫开放臂和中央区域的次数和时间，增加在明暗箱中的穿越次数，其可被GABAA受体拮抗剂和5-羟色胺1A受体拮抗剂阻断[14]，证明酸枣仁的抗焦虑机制与调节中枢5-羟色胺(5-HT)、GABA和Glu的含量及受体表达有关。此外，酸枣仁中的酸枣仁碱 A可上调 GABAA受体的表达，增加神经元内Cl-含量从而产生明显的抗焦虑作用[15]。酸枣仁抗焦虑作用的机制还与下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴的整体调控有关，同时还包括涉及到中枢的神经肽酪氨酸、免疫细胞因子等的调节[16，17]。

2.3 抗抑郁作用

研究表明复方酸枣仁百合混悬液可减轻慢性抑郁模型大鼠的抑郁症状，其中酸枣仁为该混悬液的主要成分，提示酸枣仁具有明确的抗抑郁作用。生化分析显示该药物可升高抑郁模型大鼠的血清5-HT和脑组织5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)水平[18]，同时酸枣仁汤能够调节抑郁模型大鼠海马组织中重组人Dick-kopf相关蛋白-1与β-连环蛋白、糖原合成酶激酶-3β表达，其抗抑郁机制可能与对海马神经元的保护作用有关[19]。此外，通过分析生物网络图发现酸枣仁生物碱中的荷叶碱、原荷叶碱、右旋衡州乌药碱、木兰花碱等成分可能是酸枣仁生物碱发挥抗抑郁作用的重要成分，其主要通过影响神经信号传递、中枢神经系统损伤修复、HPA轴活性、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路活化以及丝裂原活化蛋白激酶级联等发挥抗抑郁作用[20]。

2.4 改善学习记忆作用

动物实验证实酸枣仁提取物对学习记忆障碍小鼠模型的避暗实验和Morris水迷宫实验表现有一定的改善作用，可改善小鼠的学习和记忆，其有效成分可能与油酸和亚油酸有关[21]。油酸在体内可以被酰化成油酰胺，后者被报道可以改善小鼠的学习和记忆[22]。亚油酸可以在体内转化为亚麻酸，进一步转化为花生四烯酸。亚油酸能够增加细胞膜的流动性，在神经元增殖、神经传导和突触形成中发挥重要作用[23]。花生四烯酸可维持细胞膜的物理性质，同时可以调节海马长时程增强[24，25]。

2.5 其它药理作用

酸枣仁还具有抗肿瘤[26]、保护心肌细胞[27]、免疫调节[28]等作用。

3 酸枣仁汤治疗失眠障碍及相关机制研究

3.1 酸枣仁汤在失眠障碍中的应用

酸枣仁汤出自经典本草《金匮要略》，由5味中药组成：酸枣仁、茯苓、川芎、知母和甘草[29]，均收载于2010年版《中国药典》。一项纳入60名失眠患者的自身对照研究显示患者在接受安慰剂治疗1周，随后每晚睡前30 min服用酸枣仁汤2周，随后再服用安慰剂1周，结果显示与两组安慰剂时期相比，服用酸枣仁汤治疗期间的睡眠潜伏期缩短，睡眠时间延长，睡眠中觉醒次数下降，睡眠质量评分较前改善，且没有发现副作用[30]。随机对照研究报告了在失眠患者中应用酸枣仁汤与应用地西泮相比，PSQI评分显著降低[31]，与艾司唑仑相比，Spiegel睡眠问卷评分较前改善[32]。此外，研究表明与单纯应用阿普唑仑治疗失眠障碍相比，联合应用酸枣仁汤可进一步降低PSQI评分[33]。但另有研究表明，与单用奥沙西泮相比，接受酸枣仁汤联合奥沙西泮治疗的失眠患者对PSQI评分影响差异无统计学意义[34]。基于临床有效率，研究发现酸枣仁汤联合阿普唑仑或联合艾司唑仑较单用阿普唑仑或单用艾司唑仑提高临床疗效[33，35]。此外，酸枣仁汤联合劳拉西泮与单用劳拉西泮对失眠患者的疗效发现酸枣仁汤联合劳拉西泮较单用劳拉西泮显著改善睡眠障碍评定量表和汉密尔顿焦虑量表评分[36]。

3.2 酸枣仁汤治疗失眠障碍的相关机制

关于酸枣仁汤治疗失眠的机制，目前有以下几种：(1)参与调节睡眠相关中枢神经递质与炎症因子的变化：酸枣仁汤可通过调节GABA能系统和血清素能系统实现治疗失眠[37]，同时其对睡眠调节相关细胞因子白细胞介素-6，白细胞介素-1β及肿瘤坏死因子-α具有一定调节作用[38]；(2)参与调节HPA 轴功能：HPA轴功能失调在失眠障碍中发挥重要作用[39]。研究表明失眠患者经酸枣仁汤治疗后血清促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素水平显著下降，且治疗效果优于劳拉西泮[40]；(3)参与调节失眠相关基因：酸枣仁汤可影响大鼠的下丘脑视交叉上核中的Per1、Per2基因的表达，从而改善大鼠的睡眠状态[41]。同时，其可调控 B 细胞淋巴瘤因子2、凋亡基因因子表达，从而改善睡眠[42]；(4)调节脑内三磷酸腺苷水平：动物实验表明大鼠在睡眠开始几个小时内脑内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)含量升高，提示其对睡眠的重要作用[43]。酸枣仁汤可增加氯苯丙氨酸诱导的失眠大鼠皮质的Na+/K+-ATP酶和 Ca2+/Mg2+-ATP酶的活性，维持正常细胞生物电活动及内环境的平衡，从而改善睡眠[44]。

4 小 结

酸枣仁汤可通过多种途径发挥治疗失眠的作用，其疗效确切且毒副作用相对较少，但如何个性化诊疗目前仍在探索阶段。因此，需要进一步研究酸枣仁汤治疗失眠的药理作用与神经生物学机制，不断地补充完善失眠的中医学治疗体系，为辨证论治失眠的法则与方法提供实证依据，为临床治疗失眠障碍提供全新的路径与方法。