益肾固本汤联合西替利嗪治疗荨麻疹的疗效及机制

金 震,胡 军,牛朝志

1.安庆市中医医院皮肤科,安庆 246004;2.安庆市立医院皮肤科,安庆 246000;3.安庆116医院皮肤科,安庆 246003

慢性荨麻疹(chronic urticaria, CU)是常见的过敏性皮肤病,以四肢和躯干出现红斑、风团和/或血管性水肿为主要表现[1]。CU的发病机制复杂,多认为由肥大细胞活化所致[2]。现代医学治疗CU以口服抗组胺药物为主,其中盐酸西替利嗪作为常用药物,能通过抑制H1受体活性而发挥抗过敏作用[3]。中医认为,CU属于“瘾疹”范畴,多因虚邪贼风侵袭肌表、正气不足以驱邪外出使得水湿滞于皮肤毛窍而发病,而该类患者多素体脾肾亏虚、卫气不固,从脾肾论治,应予以益肾健脾以固本,兼祛风化湿以治标[4-5]。本研究观察益肾固本汤联合西替利嗪治疗CU的疗效,并探讨可能的作用机制。

1 资料

1.1 研究对象

选取安庆市中医医院收治的CU患者86例,应用随机数字表法简单随机分为对照组(n=43)与观察组(n=43)。研究过程中,对照组2例因失访而脱落,最终完成41例;观察组脱落3例(1例中途未按要求服药,失访2例),最终完成40例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。本研究获得医院伦理委员会审批通过,患者均自愿参与研究并签署知情同意书。

表1 2组一般资料比较

1.2 诊断标准

CU西医诊断参照《中国荨麻疹治疗指南》[6]中相关标准。中医表虚证参照《瘾疹(荨麻疹)中医治疗专家共识》[7]而制定。主症:风团色红,自觉瘙痒;次症:气短、神疲、乏力、自汗、畏寒;舌脉:舌质淡,苔薄白。

1.3 入组标准

纳入标准:①符合CU西医诊断标准;②符合中医表虚证;③年龄为18～65岁;④近4周内未使用过抗组胺药物或糖皮质激素。排除标准:①特殊类型荨麻疹如压力性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹等;②严重肝肾功能不全者;③合并心血管疾病者;④合并其他过敏性疾病或免疫系统疾病者;⑤处于妊娠期或哺乳期女性;⑥急慢性感染者;⑦有精神疾病者;⑧不愿意服用中药者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组口服盐酸西替利嗪片(修正药业集团四川制药有限公司,规格:10 mg),每次10 mg,每日1次,连续用药4周。观察组在对照组治疗的基础上加服益肾固本汤。汤方组成:黄芪30 g,熟地黄30 g,白术20 g,炒续断15 g,炒杜仲15 g,炒菟丝子15 g,淫羊藿15 g,益母草15 g,穿心草15 g,桑寄生15 g,防风15 g,白鲜皮18 g,干姜15 g。水煎取汁300 mL,每日1剂,于早晚2次温服,连续用药4周。

2.2 观察指标

(1)治疗前后症状评分:①采用7 d荨麻疹活动度(the 7-day urticaria activity score,UAS7)量表[8]对患者1周内风团发作和瘙痒严重程度进行评价,评分根据无、轻、中及重度分别计0～3分,得分范围为0～42分,评分越高,表示症状越严重,其中UAS7<7分为疾病得到控制;②皮损状况:对风团数量、发作频次、最大径、持续时间及瘙痒程度进行评定,无、轻、中及重度依次计0～3分,合计各项得分即为症状总积分(total symptom score,TSS)[7];③表虚症积分参照《中药新药临床研究指导原则》[9]进行评价,无、轻、中及重度依次计0～3分。(2)生活质量评分:治疗前后采用慢性荨麻疹生活质量量表(chronic urticaria quality of life scale,CU-Q2oL)[10]对生活质量进行评定,总分为0～100分,评分越高表示患者生活质量受荨麻疹影响越大。(3)补体检测:治疗前后采集患者肘静脉血5 mL,以3 000 r·min-1离心10 min,分离得到血清,采用全自动生化分析仪测定血清补体C3、血清补体C4(试剂盒购自罗氏公司)。(4)免疫炎症因子:取血清标本,采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)水平,试剂盒购自上海博麦德生物技术有限公司。(5)复发情况:对治疗后UAS7<7分者,予以3个月随访,统计2组复发率。(6)安全性:治疗前后对2组患者行肝肾功能、血常规检测,并记录不良反应情况。

2.3 疗效评价

参照《中药新药临床研究指导原则》[9]制定疗效标准。临床痊愈:经治疗后,风团、瘙痒等症状消失,疗效指数>90%;显效:症状减轻,70%<疗效指数≤90%;有效:30%≤疗效指数≤70%;无效:疗效指数<30%。合计临床痊愈、显效、有效为总有效。疗效指数=(TSS评分治疗前-TSS评分治疗后)÷TSS评分治疗前×100%。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 临床疗效比较

治疗后,观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较

3.2 症状评分和生活质量评分比较

治疗前2组UAS7评分、TSS评分、表虚症积分和CU-Q2oL评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组UAS7评分、TSS评分、表虚症积分和CU-Q2oL评分与治疗前比较显著降低(P<0.05),且观察组均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组UAS7评分、TSS评分、表虚症积分和CU-Q2oL评分比较

3.3 血清C3、C4水平比较

治疗前2组血清C3、C4水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组血清C3、C4水平与治疗前比较显著升高(P<0.05),且观察组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组血清C3、C4水平比较

3.4 血清炎症因子比较

治疗前2组血清IL-4、IFN-γ水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组IL-4降低(P<0.05),IFN-γ升高(P<0.05);且相比对照组,观察组IL-4更低(P<0.05),IFN-γ更高(P<0.05)。见表5。

表5 2组血清IL-4、IFN-γ水平比较

3.5 复发情况

疗程结束后,观察组UAS7<7分者29例,对照组UAS7<7分者20例,经3个月随访,观察组复发5例,对照组复发9例。观察组复发率为17.24%(5/29),显著低于对照组的45.00%(9/20),差异有统计学意义(χ2=4.469,P=0.035)。

3.6 安全性

治疗过程中,观察组出现头晕1例,嗜睡2例;对照组出现腹泻1例,头晕1例。均未做特殊处理自行恢复。2组不良反应发生率比较(7.50%vs.4.88%)差异无统计学意义(Fisher精确概率检验P=0.675)。2组治疗前后血常规、肝肾功能等均无明显异常改变。

4 讨论

CU发病机制复杂,多种因素参与了其发生发展,除了肥大细胞外,补体系统活化、免疫炎症反应等均参与其中[11]。第二代抗组胺药物是目前西医治疗CU的一线药物,但一些患者存在组胺非依赖炎症反应现象,而造成抗组胺药物治疗抵抗,即便药物剂量增大,临床症状仍难以控制[12]。

中医将CU归于“瘾疹”范畴,认为其病因病机多为素体脾肾亏虚、卫外不固,外受六淫之邪侵袭。肾为卫气之根,正气不足,则无以驱邪外出使得水湿滞于皮肤毛窍,日久而致病。故从脾肾角度论治,应行益肾健脾固本、祛风化湿之治法[13-14]。益肾固本汤中,黄芪为补气之要药,益气固表,熟地黄滋阴补肾、填精益髓,二者同为君药;白术健脾益气,能加强黄芪补气升阳之功;炒续断、炒杜仲、炒菟丝子、淫羊藿同为臣药,补益肝肾;益母草清热解毒、活血消肿,穿心草活血通经、祛风除湿,桑寄生祛风湿、益肝肾,白鲜皮清热解毒、祛湿止痒,干姜助阳散寒,以上诸药均为佐药;防风祛风解表散湿,善于走表,可引诸药于肌表,作为使药;诸药合用共奏益肾健脾、祛风除湿之功效。本研究结果显示,治疗后,观察组总有效率显著高于对照组,UAS7评分、TSS评分、表虚症积分和CU-Q2oL评分显著低于对照组,且随访3个月复发率显著低于对照组,表明益肾固本汤辅助治疗CU疗效显著,能有效缓解患者的临床症状,改善患者的生活质量,并减少复发。这可能与益肾固本汤组方成分密切相关。益肾固本汤既能健脾益肾以固本,又可祛风除湿以治标,标本兼治,从而有助于病情的缓解。现代研究表明[15],益肾固本方能抑制过敏反应,稳定皮肤肥大细胞,从而减轻荨麻疹的过敏症状,发挥治疗作用,与本研究结果一致。

补体在免疫应答和炎症反应中有着重要作用,肥大细胞的激活也有补体系统的参与,并且组胺的释放也会因补体活化而增强,荨麻疹患者血清免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)水平增高与C3、C4的表达下调有关,这可能是由酶促级联反应使得C3、C4消耗增多引起的[16]。研究表明[17],扶正固本法对机体免疫状态有调节作用,可改善表虚证患者的免疫功能。本研究结果显示,治疗后,观察组血清C3、C4水平显著高于对照组,表明益肾固本汤能上调C3、C4水平,改善免疫状态,有利于CU病情的控制。

近年研究发现[18],辅助性T淋巴细胞1/辅助性T淋巴细胞2(T helper cell 1/ T helper cell 2,Th1/Th2)失衡与CU的发病密切相关。作为Th细胞的重要亚型,Th2细胞可分泌IL-4细胞因子介导体液免疫,促使B细胞活化,使得IgE合成增多,进而参与超敏反应过程;而Th1细胞可分泌IFN-γ等细胞因子介导细胞免疫,能拮抗IL-4的生物学效应,抑制IgE产生[19-20]。故IFN-γ、IL-4水平能反映Th1/Th2的功能状态,并共同参与CU的发病过程。以往研究显示[21],CU患者IFN-γ水平降低、IL-4水平增高。本研究结果显示,治疗后,相比对照组,观察组IL-4降低、IFN-γ升高,表明益肾固本汤能调节IL-4、IFN-γ水平,这也可能是其发挥治疗作用的重要机制。本研究还显示,2组不良反应发生率比较差异无统计学意义,说明益肾固本汤辅助治疗未增加不良反应,安全性良好。

综上所述,在盐酸西替利嗪基础上,加服益肾固本汤治疗CU疗效显著,能够有效缓解临床症状,改善患者的生活质量,减少复发。调节C3、C4和IL-4、IFN-γ水平可能是其作用机制。本研究为单中心、小样本量研究,今后还应扩大样本量进一步验证研究结果。