基于异构图卷积网络的药物-细胞系响应预测

郭帅旗，闫效莺

（西安石油大学 计算机学院，西安 710065）

0 引言

近年来，卷积神经网络（Convolution Neural Network，CNN）在图像处理、机器视觉和自然语言处理等领域均取得了较好的应用。但随着大量非结构化图数据，如交通网络、社交网络和生物信息学领域中蛋白质作用关系网络（PPI）等的出现，图卷积神经网络（Graph Convolution Network，GCN）应运而生，并迅速发展，已成为图表示学习的重要方法之一。

随着健康理念的发展，精准医疗已成为疾病诊疗的方向，如何在分子水平上精确测定个体病人对药物治疗的响应情况，是精准医疗的基础和关键。然而，对个体病人进行大量药物临床试验是不可行的，因此需要建立模型，预测药物对个体疾病的敏感性响应关系。随着高通量测序技术的发展，药物敏感性数据库，如NCI-60 数据［1］、癌症细胞系百科全书（CCLE）［2］和癌症药物敏感性基因组学数据库（GDSC）［3］等相继发布，这些数据库中整合收录了大量细胞系与药物之间的敏感性关系数据。基于此，近些年国内外学者提出了许多药物-细胞系响应的预测方法。这些方法大致可分为基于回归模型［4］、基于网络推断［5］、基于矩阵分解［6］和基于深度学习［7］的预测方法等等。如：Iorio 等人［4］通过弹性网络和LASSO 构建基因表达值与响应值之间的回归预测模型，但其缺点是忽略了药物的相关信息；Yang 等人［5］利用网络表示学习提取特征，并采用SVM 预测药物响应关系（NRL2DRP）；Stanfield 等人［8］提出基于异构网络的带重启随机游走算法预测药物敏感性响应（HRWR）；Yan 等人［6］提出一种具有可解释性的三矩阵分解方法，预测药物敏感性响应（TMF）；Li 等人［9］提出一种应用堆叠的深度自动编码器方法预测药物敏感性响应（DeepDSC）。

虽然上述算法已极大推动了药物-细胞系作用关系预测的研究，但预测精度仍有很大的提升空间。特别是近几年图神经网络的出现，已成功应用于药物-靶蛋白，药物-药物作用关系预测等生物信息学相关问题研究［10-11］之中。考虑药物-细胞系敏感关系中网络节点的异质性，本文对适用于同构网络的GCN 算法进行改进，提出了一种新的基于异构图卷积网络和深度神经网络的药物-细胞系响应预测方法（HGCNDCP）。该方法首先分别计算药物相似性和细胞系相似性，并融合药物相似性特征、细胞系相似性特征以及药物-细胞系响应关系，构建异构网络；然后在异构网络上使用图卷积操作，通过不断聚合邻居节点特征，可同时捕获异构图网络的拓扑结构特征和节点特征，得到药物和细胞系两类对象的特征表示数据，最后使用深度神经网络（DNN）预测药物-细胞系响应关系，并在GDSC 数据集中对算法进行验证。

1 基于异构图卷积网络的预测方法HGCNDCP

1.1 图卷积网络GCN

GCN 是CNN 算法在图数据领域应用的产物。GCN 模型可用于捕获非欧氏空间中存在的复杂网络关系及对象（或实体）间的各种依赖关系。该模型通过不断聚合邻居节点信息，来更新自身节点特征，可同时获捕图结构拓扑特征和节点特征。因此，GCN 可从原始图数据和节点特征中，更好地进行特征表示与学习。基于同构图的GCN 模型定义如下：

给定图G ＝（V，E），其中V是n个节点的集合，E是节点之间边的集合；对应的邻接矩阵记作A，其元素aij代表节点vi与vj之间的连接关系，节点特征矩阵记为X∈Rn×p；一 阶GCN 模型定义为为归一化的邻接矩阵，Hl、Wl分别为l 层的节点表示和映射权重矩阵。

1.2 异构网络构建

1.2.1 构建药物相似性矩阵

药物特征描述符主要包括化学结构描述符、分子指纹等。本文采用Pubchem 数据库中记录的药物分子指纹描述符［6］，将药物表示为881 维的子结构特征。因此，药物特征矩阵可表示为Fd∈RN×p，p ＝881，N为药物数目。其中，药物di的特征记为＝［si1，…，sil，…，sip］。若第l个子结构特征在药物di中存在sil ＝1，否则sil ＝0。由于具有相似化学结构的药物在细胞系中表现出相似的反应，在此使用Jaccard 系数计算药物结构相似性，其公式如下：

1.2.2 构建细胞系相似性矩阵

对于细胞系的基因表达谱数据来说，每个细胞系均包含16 383个基因的表达值，因此细胞系的特征矩阵可表示为Fc∈RM×q、q ＝16 383，M为细胞系数目，其中细胞系ci的特征记为fci ＝［gi1，…，gil，…，giq］，gil表示第l个基因在细胞系ci中的表达值。由于具有相似基因表达谱的细胞系会表现出相似的药物反应。本文使用皮尔逊相关系数计算细胞系之间的相似性，公式如下：

1.2.3 药物-细胞系响应关系网络

已知的药物-细胞系响应关系可以表示为二分图G ＝（V，E），其中V ＝｛Vc，Vd｝表示药物和细胞系两类节点，E表示药物与细胞系之间已知的IC50 响应值。本文使用Iorio 等人［12］提供的阈值，将已观察响应值划分为敏感性和耐药性两类。其中，敏感响应16 804 个，耐药响应125 647 个，未知响应33 595个，由此构建邻接矩阵为Acd。

由药物相似性矩阵、细胞系相似性矩阵和药物-细胞系响应关系构建形成的异构网络模型如图1 所示。

图1 药物-细胞系响应异构网络Fig.1 Drug-cell line heterogeneous network model

1.3 基于异构图卷积的药物-细胞系响应预测算法

基于异构图卷积的药物-细胞系响应预测模型如图2 所示，算法实现步骤如下：

图2 HGCNDCP 网络模型图Fig.2 The flowchart of HGCNDCP pipeline

Input：药物相似性网络Sd、细胞系相似性网络Sc、药物-细胞系二分图网络Acd（边权重“1”和“0”，分别表示敏感性和耐药性响应类别）；

Output：药物-细胞系响应关系预测得分。

Step 1对Sd、Sc以及Acd按如下方式重构，得到异构网络邻接矩阵A和特征矩阵S。

Step 2矩阵归一化

Step 3基于异构网络的图卷积操作，得到药物和细胞系嵌入特征表示为F＇：

Step 4特征向量聚合，将药物嵌入特征和细胞系嵌入特征拼接形成药物-细胞系对的特征X∈RK×P，K为样本数，P为样本特征的维度，见公式（6）。

Step 5构建预测器。使用深度神经网络（DNN）作为HGCNDCP 的预测器。

其中，Zout和Zk（k ＝0，…，l）是DNN 模型中对应权重Wout、Wk和偏置bout、bk的隐层神经元，Z0＝X。y∈RK×t为K个药物-细胞系样本对的预测值。

2 数据来源与实验方法

本文使用开源的GDSC［3］作为基准数据集，网址为http：／ ／www.cancerrxgene.org／，其中包括256 个药物、1 001 个癌症细胞系，以及药物和细胞系的对数变换半抑制浓度值IC50［13］。该值代表要使50%的细胞生长受到抑制所需的药物浓度，是药物-细胞系响应的测量值。考虑到实验的具体进行，需要对GDSC 基准数据集进行筛选、清洗等预处理。经预处理后，本文得到183 种同时具有化学结构特征和药物反应数据的药物，962 种同时具有基因组特征和药物反应数据的细胞系。在这些药物与细胞系之间，药物-细胞系响应总共有176 046 个，其中敏感响应16 804 个，耐药响应125 647，未知响应33 595个。

使用PyCharm 集成开发环境，Pytorch 1.7.1 作为框架。采用文献［5］的验证方法，基于上述预处理后的数据集，采用5-CV 交叉验证方法进行实验，即将数据随机分成大致相等的5 份，每一份轮流作为测试样本，其余4 份做训练集。对测试集中每个药物-细胞系对样本进行预测，并将预测结果与实际标签进行对比。使用ROC曲线下面积AUC表征模型预测性能。AUC值越大，表示算法性能越好。

3 实验结果与分析

3.1 损失函数与参数设置

本文算法包括基于异构GCN 的特征表示和DNN 预测器两部分，其中第一部分的损失函数采用二元加权交叉熵，第二部分采用二元交叉熵，见公式（10）、公式（11）。

公式（10）中，p（aij）为aij的真实标签，q（aij）＝是由异构GCN 生成的两类节点嵌入特征向量内积计算出的预测概率，Wpos为负样本与正样本数目比的权重；公式（11）中，s（aij）是DNN预测的得分值，其值越大表示该样本呈现敏感性的概率越大，T为类别数量，β为权值衰减系数。式子前一项旨在对所有类别计算平均损失，后一项旨在为权值矩阵和偏置矩阵提供L2 范数约束。两部分均使用Adam 优化器［14］、ReLU 激活函数和批量归一化［15］处理。通过寻找损失函数的最小值和最佳精度对参数进行网格搜索。其中，基于异构GCN 的特征表示部分，分别设置嵌入特征数ne ＝｛5，25，50，75，100｝，并根据式（10）计算训练损失。由图3 可见，不同数量的嵌入特征，训练过程相似，在200 轮训练之前，损失快速下降，在1 000 轮之后，陆续趋于收敛状态。其中潜在因子数ne为75和100 时，损失值相差无几，误差可缩小至10-3数量级。本文设定ne ＝100，学习率lr ＝0.01。DNN 预测器的各层维度分别为［200，128，96，64，2］，lr ＝3.25e-5，衰减系数β ＝1e-5。

图3 隐层节点数对异构图GCN 特征提取的影响Fig.3 Influence of the number of latent factors on the heterogeneous GCN feature extractor

3.2 方法比较

采用5 -CV 交叉验证方法，将本文算法HGCNDCP 与HNMDRP［16］、HRWR［8］、NRL2DRP［5］和TMF［6］算法进行比较。数据集中敏感性数据为正样本，耐药性为负样本。ROC曲线下面积AUC结果详见表1。

表1 算法性能比较结果Tab.1 Performance comparison

由表1 可见，HGCNDCP 的AUC值比HNMDRP提高了20.97%、比HRWR［8］算法提高了10.14%、比NRL2DRP 提高了16.06%、比TMF 提高了12.32%，证明HGCNDCP 具有更优的预测性能。

3.3 k-CV 交叉验证对模型性能的影响

为了评估不同k-CV 对模型性能的影响，本文分别进行2-CV、5-CV 和10-CV 交叉验证，其对应AUC结果如图4 所示。

图4 不同交叉验证方法下预测性能Fig.4 Prediction performance under different cross validation methods

结果表明，预测精度随着训练数据集的增多而增加，10-CV 验证的训练数据集大于2-CV 验证和5-CV 验证，其AUC值也高于两者。

4 结束语

为了更高效地预测药物-细胞系之间的敏感性响应关系，本文在图卷积神经网络的基础上提出了基于异构图卷积网络的药物-细胞系响应预测方法（HGCNDCP）。研究表明：

（1）使用药物结构分子指纹特征数据、细胞系的基因表达谱数据和药物-细胞系作用关系数据，对学习药物、细胞系的特征提取有重要影响。

（2）通过构建异构网络，使用图卷积神经网络，能够有效地聚合邻居特征信息，得到较好的药物和细胞系的表征。

（3）通过使用GDSC 数据集，并与其它算法的一系列实验比对，HGCNDCP 具有较高的预测精度，能够较好地预测药物细胞系响应，从而为药物细胞系响应预测提供有效的思路和方法。