头颈癌放疗患者重度放射性口腔黏膜炎风险预测模型的构建与验证

张侍玉，王玉然，赵姝姝，王杰敏

（1.潍坊市人民医院 重症医学科，山东 潍坊 261031；2.潍坊医学院附属医院 放疗科 肿瘤科，山东 潍坊 261031）

头颈癌（head and neck cancer，HNC），又称头颈部恶性肿瘤，指来源于除中枢神经系统外的头颈部各器官的恶性肿瘤，包括颈部肿瘤、耳鼻喉肿瘤和口腔颌面肿瘤等[1]，是世界第6 大常见癌症之一[2]。放疗是头颈癌的主要治疗手段，然而，射线在破坏细胞DNA 杀死肿瘤细胞的同时，也会造成放射性口腔黏膜炎（radiotherapy induced oral mucositis, RIOM）。放射性口腔黏膜炎是放射治疗过程中黏膜组织的一种炎症和溃疡反应[3]，重度放射性口腔黏膜炎表现为大片口腔纤维性黏膜炎、黏膜溃疡、出血和剧痛等。头颈癌放疗患者放射性口腔黏膜炎的发生率达80%以上[4]，其中20%～50%的患者可能进展为重度放射性口腔黏膜炎[5-7]，严重限制患者的饮食、休息、交流，威胁患者的营养状况和生活质量，使患者被迫中断放疗计划，甚至会导致长期毒性反应，例如永久性吞咽困难、味觉障碍和龋齿等[3,8]。由于目前尚无疗效显著的治疗策略，放射性口腔黏膜炎重在预防[9]，虽有较多的放射性口腔黏膜炎影响因素研究[10,11]，但缺乏有效的风险预测工具，临床很难在放疗早期预知患者是否会发生严重的放射性口腔黏膜炎。本研究回顾性收集了头颈癌放疗患者的病历资料，探索重度放射性口腔黏膜炎的危险因素，建立头颈癌放疗患者重度放射性口腔黏膜炎风险预测模型，以期为头颈癌放疗患者提供可靠的重度放射性口腔黏膜炎风险预测工具。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019 年10 月—2021 年12 月山东省某三级甲等医院肿瘤内科、放疗科和耳鼻喉颌面外科收治的头颈癌放疗患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）组织形态学或免疫组化结果确诊原发病灶为头颈部恶性肿瘤；（3）符合放疗适应症并接受放疗者；（4）完成预定放疗计划。排除标准：（1）病历资料不完整；（2）患有免疫缺陷疾病；（3）因除口腔黏膜炎以外的原因中止放疗计划。

根据Logistic 自变量事件数≥10 的原则[12]，样本量应不少于（自变量数量×10）/阳性事件发生率，头颈癌放疗患者重度放射性口腔黏膜炎的发生率可高达50%，扩大10%的样本量，本研究至少需要（11×10）/0.50×（1＋10%）=242 例样本。本研究最终回顾性分析了275 例患者资料，按照7∶3 的比例随机分入建模组（192 例）和验证组（83 例），分别用于构建预测模型和验证模型效果。

1.2 资料收集方法 本研究使用的头颈癌患者重度放射性口腔黏膜炎危险因素资料收集表由研究者自行设计。首先在中国知网、PubMed、UpToDate、中国生物医学文献数据库、医脉通等数据库检索头颈部肿瘤放疗和放射性口腔黏膜炎主题的医学指南、系统综述和相关影响因素文献，找出主要危险因素；后结合肿瘤科、放疗科临床专家咨询意见，最终确定与结局密切相关的影响因素。包括年龄（根据联合国世界卫生组织提出的年龄分级标准划分，＜45 岁为青年人、45～59 岁为中年人、60～74 岁为年轻老年人、75～89 岁为老年人）[13]，性别，身体质量指数（根据《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》将成人BMI 划分为＜18.5 为消瘦、18.5～23.9 为正常、＞23.9为超重或肥胖）[14]，吸烟史（戒烟超过10 年者视为不吸烟）、合并糖尿病，白细胞减少（放疗过程中是否出现过至少1 次白细胞＜4.0×109/L），肿瘤N 分期，联合化疗，使用顺铂，既往牙周疾病史和计划靶区（临床靶区+由摆位误差和临床靶区/肿瘤区生理运动所增加的外放边界）处方剂量。使用全美放射肿瘤治疗协作组的急性放射性口腔黏膜炎反应程度分级标准判断放射性口腔黏膜炎的发生及程度，III～IV 级为重度放射性口腔黏膜[15]。由2 名硕士研究生使用住院病人诊疗管理系统回顾性搜集病例资料，用双人核查的方式按照收集表的内容收集和整理研究对象的一般资料和危险因素指标。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0 分析数据，采用频数和构成比描述计数资料，组间比较采用χ2检验和Fisher 确切概率法。先进行单因素分析，在将单因素分析有统计学意义的预测因子作为自变量进行二分类Logistic 回归分析，设置α入=0.05，α出=0.10，建立危险因素预测模型。采用Hosmer-Lemeshow（HL）检验模型拟合度，ROC 曲线下面积（AUC）反映预测能力。使用内部验证法检验模型的预测效果；使用加强Bootstrap 法进行内部验证，绘制校正曲线。以P＜0.05 为差异具统计学意义。

2 结果

2.1 不同特征头颈癌放疗患者重度放射性口腔黏膜炎发生情况比较 将建模组的192 例患者按是否发生重度口腔黏膜炎分为2 组，其中重度放射性口腔黏膜炎组98 例（51%），非重度放射性口腔黏膜炎组94 例（49%）。单因素分析结果显示，发生组与为未发生组患者的年龄、吸烟、合并糖尿病、白细胞减少、肿瘤N 分期、联合化疗、既往牙周疾病史和计划靶区处方剂量比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同特征头颈癌放疗患者重度放射性口腔黏膜炎发生情况比较（例，%）

2.2 头颈癌放疗患者重度放射性口腔黏膜炎影响因素的二分类Logistic 回归分析 以是否发生重度放射性口腔黏膜炎为因变量（是=1，否=0），将单因素分析中有统计学意义的8 个项目（年龄、是否吸烟、有无合并糖尿病、有无白细胞减少、肿瘤N 分期、有无联合化疗、既往有无牙周病史及计划靶区处方剂量）作为自变量，进行二分类Logistic 回归分析，自变量赋值见表2。结果显示，吸烟、肿瘤N 分期≥1、联合化疗与既往有牙周疾病史是头颈癌放疗患者发生重度放射性口腔黏膜炎的危险因素（P＜0.05）。建立预测模型为P=1/（1+eY），Y=0.860×吸烟＋1.182×N 分期≥1＋1.445×联合化疗＋1.202×既往牙周病史-3.589。各预测因子的回归系数和OR 值见表3。

表2 自变量赋值方式

表3 头颈癌患者发生重度放射性口腔黏膜炎的二分类Logistic 回归分析（n=192）

2.3 头颈癌放疗患者发生重度放射性口腔黏膜炎风险预测模型的评价 使用Hosmer-Lemeshow 检验模型的拟合优度，χ2=8.167，P=0.417，Bootstrap 法内部验证结果显示，Calibration 校准曲线与理想曲线接近重合（见图1），提示模型与数据的拟合效果良好。由图2 可见，模型预测结果的ROC 曲线下面积（AUC）为0.830，95%CI 为0.801～0.908，最大约登指数为0.585，敏感性为75.5%，特异性为72.8%，对应的模型评分临界值0.46，根据预测模型公式，当Logit（p）≥0.46 时，可认为头颈癌患者放疗后可能发生重度放射性口腔黏膜炎。

图1 Logistic 回归模型的Calibration 校准曲线

图2 头颈癌放疗患者重度放射性口腔黏膜炎预测模型的ROC 曲线（建模组）

2.4 头颈癌放疗患者发生重度放射性口腔黏膜炎预测模型的预测效能验证 将验证组的83 例患者资料代入预测模型，ROC 曲线下面积为0.902，95%CI 为0.835～0.971，敏感性为83.7%，特异性为85.0%，预测发生31 例，未发生52 例，实际发生40 例，未发生43 例，与实际发生情况相比，预测准确率为79.5%。

3 讨论

3.1 头颈癌患者发生重度放射性口腔黏膜炎的危险因素

3.1.1 吸烟 本研究结果显示，吸烟是头颈癌放疗患者发生重度放射性口腔黏膜炎的危险因素（OR=2.362，P=0.024），即与不吸烟的患者相比，吸烟或有吸烟史头颈癌患者发生重度放射性口腔黏膜炎的风险是不吸烟患者的2.362 倍，与吴俊叶的研究结果相似[15]。吸烟使口腔温度升高，烟草中的酚类物也会刺激口腔黏膜，破坏口腔黏膜的血液循环[3]。此外，吸烟会使唾液中表皮生长因子含量显著降低。因此，吸烟者在放疗后，其口腔黏膜更易受损且难以愈合，加重了放射性口腔黏膜炎的严重程度[16]。目前临床已经非常重视对患者进行戒烟健康教育，多数患者也能做到及时戒烟[17]，但是对于既往吸烟史较长的患者，还应该加强观察，保护口腔卫生环境。

3.1.2 肿瘤N 分期≥1 在本研究中，肿瘤N 分期≥1 是头颈癌放疗患者发生重度放射性口腔黏膜炎的危险因素（OR=3.263，P=0.003）。肿瘤N 分期指区域淋巴结（regional lymph node）受累情况。淋巴结未受累时，用N0 表示，N 分期≥1 即肿瘤已有淋巴结转移。N 分期≥1 的头颈癌放疗患者发生重度放射性口腔黏膜炎的风险是N0 期患者的3.263 倍，与Tao 等[18]的研究结果一致。医师在为头颈癌患者勾画临床靶区时，需根据淋巴结的功能状态，给予淋巴结转移灶和淋巴引流区一定的局部剂量，而放射性口腔黏膜炎的发生与放疗照射剂量呈正相关[4,19]。当头颈癌患者发生淋巴结转移时，常在根治性放疗的基础上加用同期化疗。肿瘤的扩散、高剂量的治疗，给患者带来的毒性反应更为明显。

3.1.3 放疗联合化疗 本研究结果显示，放疗联合化疗是头颈癌放疗患者发生重度放射性口腔黏膜炎的危险因素（OR=4.243，P＜0.001），即与单纯放疗的患者相比，放疗联合化疗的头颈癌患者发生重度放射性口腔黏膜炎的风险是其的4.243 倍，与Bourhi等[20]的研究结果相似。对于晚期头颈癌患者，放疗联合化疗能够带来显著的生存获益，但不良反应较单纯放疗更为严重，国内外都有研究证明联合放化疗在头颈癌患者身上产生的口腔黏膜毒性反应显著高于单纯放疗[4，21]。一方面，化疗药物本身就可导致口腔黏膜细胞凋亡，抑制黏膜上皮细胞增殖和破坏胶原，使口腔黏膜细胞萎缩，直接诱发口腔黏膜炎[22]；另一方面，化疗药物会通过降低患者的营养状态、削弱免疫功能、加重骨髓抑制等因素，影响创面愈合，间接加重患者的口腔黏膜反应[21]。因此，对联合放化疗的患者更容易发生放射性口腔黏膜炎，且严重程度更深。

3.1.4 既往牙周病史 本研究结果显示，既往牙周病史是头颈癌放疗患者发生重度放射性口腔黏膜炎的危险因素（OR=3.326，P=0.012），即有既往牙周疾病史的头颈癌放疗患者发生重度放射性口腔黏膜炎的风险是无既往牙周疾病史患者的3.326 倍，与Eilers 等[23]的研究结果相似。牙周病是我国常见的口腔疾病，牙周组织长期反复发生炎症，不仅影响口腔功能，还会使口腔黏膜防御功能变差。牙周健康状况不良的头颈癌患者接受放疗后，放射性口腔黏膜炎的反应更重并有可能迁延不愈[24]。对于存在牙周病史的患者，应积极治疗牙周病，修复口腔问题，密切观察其放射性口腔黏膜炎的发生和发展。

3.2 头颈癌患者重度放射性口腔黏膜炎风险预测模型的预测效果

3.2.1 头颈癌患者重度放射性口腔黏膜炎风险预测模型的内部验证 头颈癌患者重度放射性口腔黏膜炎风险预测模型的ROC 曲线下面积为0.830，约登指数为0.585，表示模型对于重度放射性口腔黏膜炎的预测能力较好[25]。本模型的敏感性为75.5%，表示模型正确预测头颈癌放疗患者发生重度放射性口腔黏膜炎的能力较好；特异性为72.8%，表示模型能较好地识别不会发生重度放射性口腔黏膜炎的患者，但在应用时仍需考虑个体差异。根据预测模型公式，当Logit(p)≥0.46 时，可认为头颈癌患者放疗后会发生重度放射性口腔黏膜炎。本模型计算方法简单，预测指标易获得，在患者确定放疗方案之初即可完成，应用模型可帮助临床护理人员筛选重度放射性口腔黏膜炎高危患者，通过改变可控因素，防止口腔黏膜反应向重度放射性口腔黏膜炎发展。本模型经Hosmer-Lemeshow 进行拟合优度的检验，χ2=8.167，P=0.417，Calibration 校准曲线与理想曲线接近重合，提示该模型的预测概率与实际发生概率差异无统计学意义，拟合效果良好。

3.2.2 头颈癌患者重度放射性口腔黏膜炎风险预测模型的外部验证 本研究使用验证组的83 例患者数据进行外部验证，结果显示灵敏度为83.7%，特异度为85.0%，预测发生31 例，未发生52 例，实际发生40 例，未发生43 例，与实际发生情况相比，预测准确率为79.5%。说明本模型筛查头颈癌放疗患者发生重度口腔黏膜炎的能力较强，特异度较高，模型的实用性较好。但由于外部验证样本量较小且为单中心研究，更准确的实际预测效果仍有待多中心、大样本临床实践得出。

4 结论及本研究的不足

本研究构建了头颈癌放疗患者重度放射性口腔黏膜炎的风险预测模型，且模型预测效果良好，可帮助护理人员预判头颈癌患者放疗风险与获益时，不必仅凭个人经验。但由于本研究在选取预测因子时，受限于回顾性资料的不完整性，在选取预测因子时，一些潜在影响因素未能获取，临床上重度放射性口腔黏膜炎的影响因素较多，未来仍需进行前瞻性大样本研究，在临床实践中进一步完善和修正。此外，采取何种有效措施以预防和减缓放射性口腔黏膜炎的发生发展仍是未来的研究方向。